同济大学研究者揭示了P2RY12可能是T细胞代谢的关键调节因子
来源：生物谷原创 2023-08-11 11:28
肝脏是一个重要的前线免疫器官，含有大量的天然免疫细胞和获得性免疫细胞，在协调免疫反应中发挥作用。
肝脏是一个重要的前线免疫器官，含有大量的天然免疫细胞和获得性免疫细胞，在协调免疫反应中发挥作用。在病毒性肝炎中，当肝脏受到机体免疫系统的攻击，导致炎症并最终导致肝硬化时，以及当病毒特异性T细胞摧毁受感染的肝细胞时，免疫介导性肝炎就会发生。
在自身免疫性肝炎(AIH)中，T细胞通过与B细胞、树突状细胞(DC)、巨噬细胞和自然杀伤(NK)细胞等其他免疫细胞相互作用来控制疾病的进展。
小鼠静脉注射刀豆蛋白A(ConA)已被广泛用于建立体内暴发性免疫性肝损伤的小鼠模型[6-8]。在该模型中，静脉注射刀豆蛋白A可迅速激活T细胞，如CD_4~+T细胞、CD_8~+T细胞、自然杀伤T细胞和NK细胞，从而导致多种促炎细胞因子的产生，最终导致急性肝损伤。
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37497007/
近日，来自同济大学的研究者们在Int. J. Biol. Sci杂志上发表了题为“Purinergic receptor P2Y12 boosts autoimmune hepatitis through hexokinase 2-dependent glycolysis in T cells”的文章，该研究揭示了嘌呤能受体P2Y12通过己糖激酶2依赖的T细胞糖酵解促进自身免疫性肝炎。
越来越多的证据表明，免疫代谢已经开始揭示新陈代谢在塑造免疫功能和自身免疫性疾病中的作用。在本研究中，研究结果表明，在刀豆蛋白A(ConA)诱导的免疫性肝炎小鼠模型中，嘌呤能受体P2Y12(P2RY12)高表达，并在促进T细胞从氧化磷酸化到糖酵解的代谢重编程中发挥潜在的代谢调节作用。
P2RY12缺乏或用P2RY12抑制剂(氯吡格雷和替卡格雷)抑制P2RY12可减少炎症介质的表达，导致CD4+和CD8+效应T细胞功能低下，对ConA诱导的免疫性肝炎具有保护作用。蛋白质组学和代谢组学相结合的分析表明，P2RY12缺乏导致氧化还原失衡，并通过下调糖酵解途径的限速酶己糖激酶2(HK2)的表达而导致有氧糖酵解减少，表明HK2可能是治疗与T细胞激活相关的疾病的潜在候选者。
进一步分析表明，P2RY12通过激活PI3K/Akt途径和抑制溶酶体降解来阻止HK2的降解。本研究的发现强调了P2RY12在调节T细胞活化中对HK2的稳定和代谢的重要作用，并提示在ConA诱导的免疫性肝炎中，P2RY12可能是T细胞代谢的关键调节因子。
嘌呤能受体P2Y12通过己糖激酶2依赖的糖酵解途径驱动ConA介导的自身免疫性肝炎的机制综述
图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37497007/
综上所述，本研究表明，P2RY12参与了ConA诱导的免疫性肝炎的发病机制。研究者还提出，HK2/Akt轴驱动的细胞内代谢重编程是P2RY12协调ConA诱导的免疫性肝炎的驱动机制。这些发现将对未来开发抑制P2RY12或与治疗靶点HK2协同作为治疗自身免疫性肝炎的治疗工具的治疗方法具有指导意义。（生物谷 Bioon.com）
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