Cancer Cell：新型siRNA，选择性靶向抑制肿瘤KRAS G12V突变

KRAS 基因的错义突变常常导致其持续激活，从而引发下游信号级联失调，进而驱动肿瘤发生。KRAS 基因突变存在于近 25%的人类癌症中，并且在一些最常见的癌症类型中频繁出现，例如肺癌（35%）、结直肠癌（49%）和胰腺腺癌（92%）。

在所有的 KRAS 基因突变中，KRAS^G12D、KRAS^G12V、KRAS^G12C 最为常见，分别占比 29%、23% 和 15%。一直以来，KRAS 被认为是难成药靶点，直到最近才有两款小分子抑制剂获批上市，分别是索托拉西布（sotorasib）和阿达格拉西布（adagrasib），均靶向抑制 KRASG12C，这也意味着，更多的 KRAS 基因突变仍无药可用，因此，迫切需要开发能够靶向 KRAS^G12C 以外突变的特异性抑制剂。

2025 年 6 月 19 日，EnFuego 公司和北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员合作，在 Cell 子刊 Cancer Cell 上发表了题为：A first-in-class EGFR-directed KRAS G12V selective inhibitor 的研究论文。

该研究开发了一款首创（first-in-class）的 EGFR 导向的 siRNA 药物，可选择性靶向抑制肿瘤中的常见 KRAS 基因突变类型——KRAS^G12V。

尽管 KRAS^G12V 是癌症中第二常见的 KRAS 基因突变类型，但目前还没有直接靶向 KRASG12V 的抑制剂获批上市。

自 2018 年以来，美国 FDA 已陆续批准了 7 款基于 RNA 干扰（RNAi）的 siRNA 药物上市，用于罕见病及高胆固醇血症等疾病的治疗，然而，目前尚无用于癌症治疗的 RNAi 药物获批上市，其用于癌症治疗面临着诸多障碍——包括缺乏对癌组织的特异性靶向、寡核苷酸易被核酸酶降解，以及在血液循环中被快速清除等。近年来，将靶向配体与化学修饰的 siRNA 偶联起来的方法，在克服上述障碍方面展现出了显著的前景。

考虑到表皮生长因子受体（EGFR）在多种癌症类型中高表达，研究团队将 EGFR 结合肽（GE11C）与特异性靶向 KRAS^G12V 的 siRNA 偶联起来，从而构建了 EGFR 导向的、高度特异性的 RNAi 分子——EFTX-G12V，它能够特异性靶向癌细胞并抑制 KRAS^G12V 的表达，在治疗活性方面优于泛 KRAS siRNA，具有更强的癌症抑制效果（这表明非突变型 KRAS 基因可能具有抗肿瘤作用）。利用靶向 RNAi 递送平台，研究团队在多种癌症模型中实现了对 KRAS^G12V 的有效沉默，并取得了显著的抗肿瘤活性。

研究团队表示，该技术高度模块化，只需替换其中的 siRNA 序列，理论上可以靶向抑制几乎任何致癌基因。此外，这种二合一模式，还有助于克服耐药性，增强治疗效果的持久性。

该研究的亮点：

EFTX-G12V 是一种高效、选择性靶向 KRAS^G12V 突变的 siRNA 抑制剂；

通过 EGFR 导向递送 EFTX-G12V，可将药物优先递送到肿瘤组织；

EFTX-G12V 能抑制肺癌、结肠癌和胰腺癌模型中的肿瘤生长；

EFTX-G12V 通过独特的信号转导机制在体内表现优于泛 KRAS siRNA。

总的来说，这项研究代表了基于 RNAi 的 siRNA 药物在靶向致癌基因突变方面的一项重大技术进步，为 KRAS 靶向治疗提供了新的生物学见解，对药物毒性及治疗效果方面具有更广泛的临床意义。