FRBM: 法尼达莫和顺铂联合靶向DUSP26介导的信号通路抑制非小细胞肺癌

肺癌是最常见的癌症，也是全球与肿瘤相关的死亡人数最多的癌症。非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌的一个亚型，约占所有新诊断肺癌病例的85%。尽管NSCLC的诊断和治疗取得了很大进展，但NSCLC的5年生存率在4%-17%之间，这与肿瘤的分期和部位密切相关。因此，寻找更有效、副作用更少的治疗方法，使肿瘤细胞对化疗药物敏感成为当务之急。

顺铂(DDP)作为治疗非小细胞肺癌的一线药物，一直是化疗药物与其他药物联合治疗的主要药物。然而，由于化疗耐药和不良反应的频繁发生，基于DDP的治疗受到限制。因此，有必要寻找一种更有效、毒性更小的治疗方法。法尼达莫(FLD)是一种具有抗癌活性的嘧啶类化合物。

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.003

近日，苏州第一附属医院的研究者们在Free Radical Biology and Medicine杂志上发表了题为“Falnidamol and cisplatin combinational treatment inhibits non-small cell lung cancer (NSCLC) by targeting DUSP26-mediated signal pathways”的文章，该研究表明，FLD和DDP联合治疗有效地抑制了NSCLC的进展，因此可以作为一种有前途的治疗策略。

在本研究中，研究者发现FLD能强烈促进DDP的细胞毒作用，并显著降低IC50值，从而抑制NSCLC细胞的增殖。此外，FLD和DDP联合作用可显著诱导G2/M期细胞周期停滞、DNA损伤和线粒体凋亡，这主要是通过诱导活性氧(ROS)来实现的。此外，FLD/DDP联合应用可显著引发铁下垂、游离铁蓄积和脂质过氧化作用增强。

在FLD/DDP联合处理的NSCLC细胞中，上皮向间充质转化(EMT)和表皮生长因子受体(EGFR)磷酸化也受到明显抑制。从机制上讲，联合治疗显著降低了非小细胞肺癌细胞中DUSP26的表达。更多的研究表明，与配对的正常组织相比，DUSP26在人类NSCLC样本中强烈上调，高DUSP26预示着患者的总体存活率较低。

重要的是，研究者发现DUSP26抑制显著降低了NSCLC细胞的增殖、EMT过程和pEGFR的表达，而促进了ROS的产生、DNA损伤和细胞死亡；而在高表达DUSP26的NSCLC细胞中观察到了相反的表型。

更重要的是，DUSP26的过表达完全取消了FLD/DDP在NSCLC细胞中的抗癌作用。动物研究最终证实，FLD/DDP联合应用有效地减少了小鼠的肿瘤生长和肺转移，并减轻了副作用。

法尼达莫/顺铂联合应用抑制裸鼠移植瘤生长及体内转移

图片来源: https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.003

综上所述，该研究结果表明，FLD和DDP联合治疗抑制了NSCLC细胞的体外和体内增殖、迁移和侵袭。此外，FLD/DDP联合作用可诱导NSCLC细胞G2/M期停滞、DNA损伤、细胞凋亡和铁下垂，这与ROS的产生密切相关。

有趣的是，研究者发现DUSP26抑制对FLD/DDP介导上述细胞过程特别重要，有助于抑制NSCLC。因此，该研究为FLD和DDP具有协同抗肿瘤活性和消除毒性的NSCLC提供了确凿的证据，从而为NSCLC的治疗提供了一种潜在的治疗策略，并有望在未来转化为临床。然而，FLD单独用于临床治疗或与其他化疗药物联合使用的确切浓度仍需进一步研究。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Zihan Cui et al. Falnidamol and cisplatin combinational treatment inhibits non-small cell  lung cancer (NSCLC) by targeting DUSP26-mediated signal pathways. Free Radic Biol Med. 2022 Mar 10;183:106-124. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2022.03.003.