《柳叶刀》：减肥神药，暗藏护心秘法！迄今最大规模临床试验证实，司美格鲁肽的心脏保护作用与基线肥胖和体重减轻无关，或有独特保护机制

司美格鲁肽作为GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）家族的明星药物，其在降糖和减重方面的卓越疗效已深入人心，并且已经有充分的临床证据表明，司美格鲁肽具有显著的心血管保护作用。比如迄今为止最大规模、最长随访时间的GLP-1RAs领域临床试验——SELECT试验表明，平均随访40个月期间，在无糖尿病但患有心血管疾病和超重或肥胖的人群中，司美格鲁肽能将主要不良心血管事件风险降低20%。

然而，由于心血管是肥胖的重要“受害者”，很多人提出质疑：司美格鲁肽所带来的心血管保护，究竟在多大程度上依赖于“减肥”这件事本身？

今日，针对SELECT试验的进一步分析结果公布在《柳叶刀》期刊[1]。英国伦敦大学的John Deanfield及其团队发现，司美格鲁肽的心血管保护作用独立于患者的基线体重或减重幅度，只有腰围的减少对其有三分之一的贡献，说明司美格鲁肽背后潜藏着超越单纯减脂的保护机制。

“这项针对SELECT研究的新分析表明，即使是那些体重较轻或减重较少的人，也能获得与体重较重或减重更多的患者一样的心血管保护益处，提示该药物的疗效机制并不仅源于减重效应。”伦敦大学的学者点评道[2]。

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SELECT试验是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入了17604名患有心血管疾病且超重或肥胖（BMI ≥27 kg/m²）的患者。研究随机将患者分配为每周一次2.4mg 司美格鲁肽组或安慰剂组，评估主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风（MACE）。

此次分析的重点在于，评估基线体重和腰围等脂肪测量值与MACE的关系，以及治疗后脂肪变化对心血管事件的影响。

分析首先证实，无论患者的“起点”是高是低，在不同亚组中，司美格鲁肽降低MACE风险的效果始终如一，并未因基线体重或腰围的不同而打折扣。这意味着，即使不属于传统意义上的严重肥胖患者，同样能从中获得坚实的心血管护盾。

深入挖掘基线数据发现，在司美格鲁肽组内，基线体重每轻5公斤，MACE风险就对应降低4%；同样，基线腰围每小5厘米，风险也下降4%。这一现象在安慰剂组仅见于腰围而非体重，提示腰围或许比体重更能灵敏地映射出潜在的心血管风险。

那么，治疗开始后，司美格鲁肽对心血管的保护作用是否完全依赖于减重效果呢？

先来看减重效果。在治疗20周时，司美格鲁肽组与安慰剂组在体重和腰围上就已经呈现出显著的差异。司美格鲁肽组患者的体重平均降低6.4%，而安慰剂组仅降低0.8%，组间治疗差异达-5.6个百分点。在腰围方面，司美格鲁肽组平均减少5.0厘米，显著优于安慰剂组的1.1厘米减少，组间差异为-3.9厘米。

研究者们发现，在司美格鲁肽组，减重幅度与MACE风险的升降之间并无显著的因果关系。即便是那些体重下降未达5%的患者，其MACE风险依然显著低于安慰剂组的对应人群。不仅如此，在司美格鲁肽组中那一小部分（5.5%）体重不降反增的患者身上，MACE发生率也未见显著升高。这清晰地表明，早期能否成功减重，并不能作为预测司美格鲁肽心血管获益的风向标。

相比之下，腰围的变化更具有意义。在司美格鲁肽组，第20周时腰围缩减得越多，MACE风险就越低，并且这一趋势在治疗第104周时依然稳健。不过，当使用中介效应分析模型试图量化腰围变化所做的贡献时，结果显示腰围仅能解释大约33%的司美格鲁肽心血管获益。

值得注意的是，安慰剂组呈现了一个反常现象，即体重下降超过5%的患者，反而拥有最高的MACE发生率。这映照出“非自愿性体重下降”往往是潜在严重疾病（如慢性炎症、恶性肿瘤）的冰山一角，这些疾病本身就会推高心血管事件风险，从而混淆了单纯的体重与预后关系。

在安全性方面，司美格鲁肽则展现了其可靠的一面，在不同程度的体重或腰围变化组别中，严重不良事件的发生率均未出现令人担忧的差异。

综上所述，这项针对SELECT试验的预设分析提供了关键的临床与机制洞察，表明司美格鲁肽的心血管保护作用“不挑剔”患者起始的肥胖程度，其疗效也并非由减重幅度来驱动。腰围作为内脏脂肪的指标，虽与部分获益相关，但只能解释其中一小部分效应。这些发现提示，司美格鲁肽的心血管保护作用可能源于其直接作用于血管、抗动脉粥样硬化、抗炎或调节代谢等多重机制，而非单一通过减少脂肪组织介导。

从临床实践角度而言，这些高质量证据支持将司美格鲁肽视为一种管理心血管疾病的药物，其应用决策应基于整体心血管风险评估，而非仅仅依据体重指数阈值或预期的减重效果。未来的研究应致力于进一步阐明其超越减重之外的心血管保护机制。

参考文献：

[1]Deanfield J, Michael Lincoff A, Kahn S, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes by baseline and changes in adiposity measurements: a prespecified analysis of the SELECT trial. The Lancet. 2025;1-12 https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01375-3

[2]https://www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-study-looking-at-semaglutide-and-cardiovascular-health-with-or-without-weight-loss/