Gut：四川大学团队发现肠癌“催肥肝脏”，为后续肝转移作铺垫的关键机制

近日，四川大学华西医院黄灿华、陈海宁等研究者在Gut期刊发表的研究成果就显示，结直肠癌（CRC）细胞可通过分泌富含脂肪酸的细胞外囊泡（EVs），诱导肝脏内的Kupffer细胞摄取EVs，提前在肝脏诱导脂质异常积聚，形成类似脂肪肝改变的“转移前微环境”，为肠癌最常见的肝转移作铺垫，远程控制属实阴险，干预该过程则有望防治肠癌肝转移。

使用既往工作中建立的小鼠模型，研究者们首先筛选出了一种肝转移能力较强的CRC癌细胞株（CT26R2），并证实释放EVs是它成功转移的前提，敲除调控EVs分泌的关键基因Rab27a，肝转移灶数量就明显减少、体积缩小；而在注射转移能力强的癌细胞后，小鼠肝脏重量、血清ALT/AST水平均有上升，且有明显的甘油三酯、胆固醇、神经酰胺等类型的脂质异常积聚，以上改变都与常见的脂肪肝类似。

同样地，敲除Rab27a也可显著减轻小鼠肝脏的上述改变，提示脂质异常积聚是由来自CRC癌细胞的EVs介导，这些EVs内就富含饱和脂肪酸；而癌细胞内的脂肪酸合成通路也被显著激活，用药物抑制这些通路，即可有效减少小鼠肝脏内异常增多的脂质，进而减少肝转移。可以说，没有癌细胞远程调控积聚的脂质，就不会有后面利于癌细胞扎根的转移前微环境。

接下来，研究者们把分析重点转向癌细胞分泌EVs远程调控后，肝脏内细胞组分特别是免疫细胞的变化。通过单细胞RNA测序，研究者们确认Kupffer细胞（肝脏内的一类特殊巨噬细胞）、中性粒细胞、与其它髓系细胞的改变较为突出，如表达促炎和免疫相关分子的中性粒细胞浸润显著增加，而肝脏内原来驻留的Kupffer细胞占比下降。

进一步的免疫荧光染色示踪则表明，Kupffer细胞正是主要摄取癌细胞来源EVs的细胞，将它们清除即可削弱EVs诱导的异常脂质积聚，以及后续的肠癌肝转移；而对Kupffer细胞的分析显示，EVs可诱导摄取它们的Kupffer细胞分泌更多肿瘤坏死因子α（TNFα），并由TNFα调控脂质在肝脏的异常积聚和微环境的重塑。

最后，研究者们构建了基于患者来源类器官（PDO）的肝转移模型，全面验证了转移能力更强癌细胞依赖分泌EVs诱导脂质在肝脏异常积聚，构建转移前微环境便于后续肝转移的各项发现，而抑制癌细胞脂肪酸合成同样可有效减少肝转移，为后续该策略转入临床应用提供了初步临床前证据。