Bioactive Materials：杨黄恬研究团队发现hPSCs衍生心脏谱系细胞组合构建的心肌补片可促进梗死心脏长期修复和心肌再生

心肌梗死(心梗, MI)死亡是疾病致死的主要原因，其死亡率在我国呈逐年上升趋势。心心梗后大量死亡的心肌细胞被纤维瘢痕替代，进而导致心力衰竭。现有治疗方法难以逆转心梗后心肌细胞大量死亡和纤维瘢痕形成导致的心力衰竭，因此，亟需发展可改善心肌细胞减容、促进梗死心脏组织和功能重建的方法。传统的治疗方法主要依靠药物治疗、血管成形术和心脏移植，但这些方法在修复受损心肌方面存在一定的限制和挑战。

近年来，人多能干细胞（human pluripotent stem cells，hPSCs）作为一种具有自我更新和多向分化潜能的细胞类型，引起了广泛的关注。hPSCs包括胚胎干细胞和诱导多能干细胞，具有巨大的潜力用于组织工程和再生医学研究。其中，通过将hPSCs分化为心血管前体细胞（human cardiovascular progenitor cells，hCVPCs）和心肌细胞（human cardiomyocytes，hCM），可以构建工程化心肌补片用于修复梗死心肌。工程化心肌补片是一种利用细胞和支架材料构建的人工心肌组织，旨在替代受损的心肌组织并恢复心脏功能。通过将hCVPCs和hCM种植到支架上，这些细胞可以分化为心肌细胞并集成到梗死区域，促进心肌再生和修复。工程化心肌补片具有生物相容性和组织相似性，可以提供支持和引导受损心肌的再生过程，改善心肌功能和心脏结构。研究证实hCVPCs和hCMs移植到小鼠、猪及非人灵长类动物梗死心脏中可显著改善心脏功能，减少纤维化，但面临hCVPCs驻留率低下、心肌内注射hCMs后发生室性心律失常等难题。

该策略的发展为梗死心肌的修复提供了新的希望。通过利用hPSCs衍生的hCVPCs和hCM构建工程化心肌补片，可以提供一种细胞治疗的方法，促进心肌再生和恢复心脏功能。然而，该策略仍面临一些挑战，如何提高移植细胞驻留、疗效与安全性；明确适宜的移植细胞类型和作用机制对细胞治疗走向临床至关重要。

在最新的一项研究中，来自中国科学院上海营养与健康研究所（SINH）杨黄恬教授团队及合作单位的研究人员开发了一种利用细胞外基质材料(ECM)构建人多能干细胞(hPSCs)衍生心血管前体细胞(hCVPCs)和心肌细胞(hCM)的工程化心肌补片修复梗死心肌的策略；揭示其可促进心肌细胞增殖和血管再生、抑制心室扩张和疤痕形成，改善梗死心肌收缩功能, 并且hCVPC与hCMs协同增强梗死心肌长期修复疗效。该研究发现拓展SINH)了hCVPC、hCMs和细胞外基质在梗死心肌修复中的作用，为细胞治疗和细胞产物疗法开发提供了新策略和新知识，并提示结合ECM和hCVPCs/hCMs制备心肌补片有可能作为治疗缺血性心脏病的一种新手段。

相关研究结果于2023年5月27号在线发表在Bioactive Materials期刊上，论文标题为“Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts”。

脱细胞猪小肠粘膜下层细胞外基质材料(SIS)具有优越的生物相容性，支持干细胞附着和生长，在心梗后移植可促进血管生成和心功能恢复。但尚不清楚其是否可用于构建hPSCs衍生心血管细胞的补片。在本研究中，研究者构建了SIS-hCVPCs, SIS-hCMs, SIS-Mix (hCVPCs+hCMs)三种心肌补片，发现SIS-ECM能促进hCVPCs增殖和hCMs活力。其次，利用小鼠心梗模型，平行比较心梗第七天移植单纯SIS补片以及细胞补片(SIS-hCVPCs，SIS-hCMs和SIS-Mix)对梗死心肌的修复效果和机制。研究发现心外膜移植SIS-hCVPCs, SIS-hCMs, SIS-Mix心肌补片能可促进心脏功能维持，并在植入后一个月减少疤痕形成，同时伴随着血管再生和心肌细胞增殖，以及通过hCVPCs分化参与移植SIS膜上血管的生成，但单独SIS-ECM移植只在移植后三个月改善心室功能。此外，研究人员通过平行比较发现相比单一细胞种类心肌补片(SIS-hCVPCs和SIS-hCMs)，SIS-Mix具有更好的治疗效果，进一步促进短期和长期左心室功能恢复和改善左心室不良扩张、增加心肌细胞增殖(图1)和细胞驻留(图2)；

图1. SIS-cells心肌补片移植后28天促进梗死心脏心肌细胞增殖

图2. SIS-Mix心肌补片移植后90天促进细胞驻留

进一步分析发现hCVPCs和hCMs可通过旁分泌作用促进内皮细胞功能和心肌细胞增殖，且细胞混合培养能增强促进心肌细胞增殖的旁分泌效应。对分泌蛋白谱分析发现细胞相互作用可促进心肌细胞增殖、分泌蛋白种类增加，并与细胞生长、增殖、信号通路转导等相关。

综上，本文研究揭示了共同移植hCVPCs和hCMs心肌补片可增强细胞旁分泌效应，协同促进心梗心肌修复 (图3)。

图3. 心外膜移植SIS-cell心肌补片促进梗死心肌修复

该论文的第一作者为同济大学附属东方医院江芸，通讯作者为中国科学院上海营养与健康研究所杨黄恬研究员。该工作得到了SINH金颖教授、复旦大学附属中山医院丁琛教授以及同济大学附属东方医院刘中民教授的合作支持；并得到科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项和国家自然科学基金的资助。

原始出处：

Yun Jiang et al. Dual human iPSC-derived cardiac lineage cell-seeding extracellular matrix patches promote regeneration and long-term repair of infarcted hearts. Bioactive Materials 28 (2023) 206–226.

原文连接：https://authors.elsevier.com/sd/article/S2452-199X(23)00167-6