Nat Commun：利用人类小胶质细胞图谱揭示疾病相关的小胶质细胞亚群在神经退行性疾病中的变化

炎症是由免疫系统引发的，是身体对损伤或疾病的自然反应的一部分。然而，异常炎症最近被确定为以前不被固有地认为与免疫相关的病理的标志。几种神经系统疾病就是这种情况，其中神经炎症状态失调的证据越来越多。

中枢神经系统中的主要免疫细胞被称为小胶质细胞，可以被认为是大脑的驻留巨噬细胞。因此，必要时，它们负责引发大脑炎症。

此外，小胶质细胞是维持正常大脑功能的广泛基本机制网络的一部分，包括突触连接和髓鞘形成的重塑。然而，当暴露于邪恶的刺激时，小胶质细胞从静止的细长和分支形式转变为活化的变形虫状态，并伴有整体增强的促炎表型。

使用批量分析的早期证据提出了一种促炎被认为是神经毒性的机制，但随着单细胞技术的出现，对神经退行性疾病的转录组修饰的理解显著增加。

这种更好的理解导致了对疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAM）表型的描述，DAM表型已成为病理学中小胶质细胞失调的金标准。尽管如此，小胶质细胞单细胞分析的可扩展性仍然是一个挑战，因为它们只占人脑细胞的5%，因此很难表征具有更具体表型的较小亚群。

在一项新的研究中，何塞普-卡雷拉斯白血病研究所的Esteban Ballestar博士领导的一个研究小组开发了一种克服这一局限性的工具：人类小胶质细胞图谱（Human Microglia Atlas, HuMicA），由90716个骨髓细胞组成，作为公共资源提供。相关研究结果于2025年1月16日发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“The Human Microglia Atlas (HuMicA) unravels changes in disease-associated microglia subsets across neurodegenerative conditions”。

根据论文第一作者Ricardo Martins Ferreira博士的说法，“HuMicA有助于阐明小胶质细胞在疾病中的作用，也有助于更好地了解小胶质细胞本身的生物学。DAM表型不足以完全理解小胶质细胞在疾病中的行为，大规模研究可以将其分解为更具体和更有见地的亚群。我们认为HuMicA对该领域的贡献并不止于此，因为它旨在被科学界用作开放资源。”

人类小胶质细胞图谱

这项研究是对人类小胶质细胞在阿尔茨海默病、自闭症谱系障碍、癫痫、新冠肺炎、路易体疾病（包括帕金森病）和多发性硬化症等六种疾病中的单细胞RNA-seq数据与健康对照进行综合分析的结果。

这些研究结果揭示了九个小胶质细胞亚群，表明小胶质细胞以转录上存在不同的细胞群体形式存在。其中的一种亚群表现出与DAM表型和脂质代谢相关的特征（GPNMB-high Lipo.DAM），并在阿尔茨海默病和多发性硬化症中得到扩展。实验证据证实了这些结果中的一部分，并提出了这一亚群与其他疾病相关性的问题。

这项研究的主要结论支持GPNMB高表达的小胶质细胞亚群的相关性，在阿尔茨海默病中更为明显，但在其他疾病中也有相关性。论文通讯作者Esteban Ballestar博士相信，“Lipo.DAM特征阐明了小胶质细胞对神经退行性疾病发展的影响，并可作为开发基于免疫的治疗中枢神经系统疾病的参考”。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ricardo Martins-Ferreira et al. The Human Microglia Atlas (HuMicA) unravels changes in disease-associated microglia subsets across neurodegenerative conditions. Nature Communications, 2025, doi:10.1038/s41467-025-56124-1.