《JAMA·肿瘤学》：有效率超5成！奥希替尼化身EGFR罕见突变治疗“独角兽”

“独角兽公司”的概念，相信大家应该都熟悉，它们往往能率先在一个领域冲出新天地，而且成功模式难以复制。为啥奇点糕要叨叨这个呢？因为JAMA Oncology期刊刚刚发表的一项最新临床研究，名字也叫做“独角兽”（UNICORN）。

而看完研究内容，奇点糕必须得竖个大拇指，这项研究的名字取得实在太贴切了，它的主角——奥希替尼，不就是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗里的“独角兽”，书写了一段又一段的成功故事吗？而且这一回，奥希替尼可以惠及的患者范围又要扩大啦！

对于EGFR突变中的多种“罕见突变”（除20号外显子插入突变外），奥希替尼在这项临床II期研究中展现了良好的疗效，治疗携带突变晚期患者整体的客观缓解率（ORR）达到55%（22/40），且达到缓解患者的中位缓解持续时间（DoR）长达22.7个月，不论罕见突变是孤立突变还是复合突变，奥希替尼都有良好的疗效，能够为EGFR罕见突变患者雪中送炭[1]！

论文首页截图

EGFR突变中的罕见突变，主要是指不属于两大类常见敏感突变，即19号外显子缺失突变（Del19）、21号外显子L858R替换突变的其它EGFR突变，它们加在一起约占全部EGFR突变的15-20%，常见类型有发生于18-21号外显子上的G719X、S768I、L861Q突变，以及20号外显子插入突变（EGFR exon20ins）大家族等等。

EGFR罕见突变的主要类型

（图片来源：Healio）

都说在癌症精准靶向治疗时代，靶向治疗要做到不抛弃不放弃，不落下任何一类罕见突变患者，但EGFR罕见突变患者的精准治疗，发展却实实在在是落后的：因为突变体蛋白结构特殊，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药对EGFR exon20ins大多疗效很差；而对其它罕见突变，既往也只有第二代EGFR-TKI阿法替尼展现了还算不错的疗效[2]。

那么作为第三代EGFR-TKI的“领头羊”，奥希替尼能不能更好地满足EGFR罕见突变患者的治疗需求呢？日本学者由此启动了本次UNICORN临床研究，该研究共纳入40例初治晚期NSCLC患者，以80mg QD剂量的奥希替尼展开一线治疗，研究主要终点为ORR，次要终点则包括治疗失败时间（TTF）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及DoR和安全性。

入组患者的EGFR罕见突变类型，主要是此前提到的G719X（n=20）、S768I（n=10）、L861Q（n=8）等，而且有18例患者的EGFR突变属于复合突变，即罕见突变与其它常见/罕见EGFR突变同时存在，这也符合既往研究报告的EGFR罕见突变整体特征。

本次UNICORN研究报告的疗效数据，是对全部患者中位随访时间12.7个月时的分析，仍有15例患者在继续奥希替尼治疗；共有22例患者经奥希替尼治疗达到部分缓解（PR），14例患者病情稳定（SD），对应55%的治疗ORR和90%的疾病控制率（DCR），奥希替尼治疗孤立突变和复合突变患者的ORR则分别为45.5%和66.7%。

奥希替尼对EGFR罕见突变患者的缩瘤“瀑布图”

全部患者接受奥希替尼治疗后的中位PFS为9.8个月，中位TTF为9.5个月，但达到缓解患者的中位DoR则长达22.7个月，说明能在奥希替尼治疗后实现缓解的患者，治疗获益往往能够长期维持，这一中位DoR数据也比阿法替尼在临床研究和真实世界中的表现更好[3]；奥希替尼的治疗安全性则与此前研究一致，未发现新的安全性信号。

奥希替尼对EGFR罕见突变患者的缩瘤“游泳图”

亚组分析则显示，奥希替尼治疗孤立或复合EGFR罕见突变的疗效整体并无明显差异，但治疗ORR较高、中位DoR相对较长的EGFR罕见突变类型以L861Q、S768I和含G719X的复合突变为主，而G719X孤立突变对治疗的应答不佳。

换句话说，奥希替尼也不能“包治”所有EGFR罕见突变，未来仍需要更大样本量的研究，在作用机制层面明确哪些罕见突变更适合奥希替尼治疗，哪些可能使用阿法替尼或其它在研EGFR-TKI，本次研究40例患者的样本量，实在还不足以把这些问题全面阐明，未来还是要期待真实世界研究。

本次UNICORN研究报告的疗效数据，也与今年欧洲学者报告的另一项“独角兽”真实世界研究[4]吻合，足以支持奥希替尼成为EGFR罕见突变晚期患者一线治疗的全新选择，助力患者实现长期病情控制和生存。罕见突变的出现也许比较孤单，但靶向治疗就是要惠及所有患者才行啊。

参考文献：

[1]Okuma Y, Kubota K, Shimokawa M, et al. First-Line Osimertinib for Previously Untreated Patients With NSCLC and Uncommon EGFR Mutations: The UNICORN Phase 2 Nonrandomized Clinical Trial[J]. JAMA Oncology, 2023.

[2]Yang J C H, Schuler M, Popat S, et al. Afatinib for the treatment of NSCLC harboring uncommon EGFR mutations: a database of 693 cases[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2020, 15(5): 803-815.

[3]Yang J C H, Sequist L V, Geater S L, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6[J]. The Lancet Oncology, 2015, 16(7): 830-838.

[4]Bar J, Peled N, Schokrpur S, et al. UNcommon EGFR mutations: international case series on efficacy of osimertinib in real-life practice in First-LiNe setting (UNICORN)[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2023, 18(2): 169-180.