施一公团队再取进展
来源：生物探索 2023-07-11 09:03
在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中，程序性细胞死亡的开始以CED-3的激活为标志，这一过程需要CED-4凋亡体的组装。活化的CED-3与CED-4凋亡小体形成全酶，切割多种底物，导致不可逆的细胞
在秀丽隐杆线虫(C. elegans)中，程序性细胞死亡的开始以CED-3的激活为标志，这一过程需要CED-4凋亡体的组装。活化的CED-3与CED-4凋亡小体形成全酶，切割多种底物，导致不可逆的细胞死亡。尽管经过数十年的研究，CED-4促进CED-3激活的潜在机制仍然难以捉摸。
2023年7月4日，清华大学/西湖大学施一公团队在Life Science Alliance在线发表题为“Structural insights into CED-3 activation”的研究论文，该研究组装了不同的CED-4/CED-3复合物来模拟CED-3的顺序激活阶段，并确定了它们的冷冻电镜结构。
除了先前报道的晶体结构中的八聚体外，CED-4单独或与CED-3复合物以多种寡聚态存在。在生化分析的支持下，该研究发现保守的CARD-CARD相互作用促进了CED-3的激活，并且程序性细胞死亡的启动受到CED-4凋亡的动态组织的调节。
另外，2023年4月29日，西湖大学施一公团队在Bioelectrochemistry在线发表题为“Analysis of electromagnetic response of cells and lipid membranes using a model-free method ”的研究论文，该研究开发了一种无模型方法，用于分析细胞和脂质膜的电磁响应。105-106Hz的能量储存和107-109Hz的能量吸收增强可能会影响与细胞功能相关的某些膜活性。
2023年4月6日，西湖大学施一公团队在Molecular Cell在线发表题为“Structural basis of pre-tRNA intron removal by human tRNA splicing endonuclease”的研究论文，该研究揭示了人tRNA剪接核酸内切酶去除tRNA前体内含子的结构基础。该结构揭示了TSEN pre-tRNA裂解的分子尺机制。
2023年2月17日，西湖大学施一公及张晓峰共同通讯在Nature Communications在线发表题为“Mechanisms of the RNA helicases DDX42 and DDX46 in human U2 snRNP assembly”的研究论文，该研究揭示了人U2 snRNP 组装中RNA解旋酶DDX42和DDX46的作用机制。这些发现揭示了DDX42和DDX46在17S U2 snRNP组装中的不同作用，并为SF3B1癌症突变的机制提供了见解。
2023年1月13日，西湖大学施一公、黄高兴宇及曾超共同通讯在Current Opinion in Structural Biology在线发表题为“Structure of the nuclear pore complex goes atomic”的综述文章，该综述总结了最近在破译NPC分子细节方面的进展，这些进展在快速发展的冷冻电镜技术、X射线晶体学和机器学习支持的结构预测方面得到了极大的进展。此外，在细胞冷冻电子断层扫描(cryo-ET)结构揭示了NPC的实质性结构动力学。这些进步使NPC大的组织原则和职能更加清晰。
2023年1月2日，西湖大学施一公团队在Cell Research在线发表题为“LilrB3 is a putative cell surface receptor of APOE4”的研究论文，该研究表明LilrB3是APOE4的假定细胞表面受体。该研究确定LilrB3可能是APOE4的免疫细胞表面受体，而不是APOE2，这可能有助于理解APOE亚型的生物学功能和疾病相关性。
程序性细胞死亡(PCD)，也称为细胞凋亡，在后生动物中是保守的，在多细胞生物的发育和维持体内平衡中起着重要作用。细胞凋亡的执行以被称为半胱天冬酶的细胞杀伤蛋白酶的激活为特征，它包括启动剂和效应半胱天冬酶。启动半胱天冬酶可被凋亡细胞等蛋白质机制激活，而效应半胱天冬酶可被启动半胱天冬酶直接切割和激活。保守的凋亡通路最早在秀丽隐杆线虫中被发现，其中CED-3(细胞死亡异常，CED)是唯一的caspase。
CED-3作为无活性酶原合成；其激活需要与CED-4细胞凋亡相关。在非凋亡条件下，二聚体CED-4被Bcl-2家族成员CED-9隔离。在发育过程中，秀丽隐杆线虫的131个细胞在特定的时间和特定的位置被编程死亡，在成虫中产生959个细胞。为了启动细胞死亡，EGL-1被转录激活并特异性地与CED-9结合。EGL-1与CED-9的结合诱导后者的构象改变，使其与CED-4的相互作用不相容。释放的CED-4二聚体寡聚形成功能性凋亡体。八聚体CED-4凋亡小体的晶体结构呈不对称二聚的四聚体，呈漏斗状结构，其中8个caspase募集结构域(CARDs)在窄端形成两层四聚体环，核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)包围一个更大的环。
CED-4凋亡体的冷冻电镜结构（图源自Life Science Alliance ）
在CED-4凋亡小体存在的情况下，CED-3在多个位点发生自裂，导致CARD结构域和催化结构域分离，后者包括大亚基和小亚基。冷冻电镜初步分析表明，CED-3的催化结构域被安置在CED-4细胞凋亡的巢中。CED-3的L2 '环(389-406残基)肽与CED-4凋亡细胞结合的晶体结构揭示了CED-3催化结构域与CED-4之间的特异性相互作用。然而，CED-3和CED-4之间保守的CARD-CARD相互作用的作用尚不清楚。
CED-3活化和活性调控的工作模型（图源自Life Science Alliance ）
为了进一步了解CED-4对CED-3的激活机制，该研究组装了不同的CED-4/CED-3复合物来模拟CED-3的顺序激活阶段，并确定了它们的冷冻电镜结构。CED-4和CED-3之间的CARD-CARD相互作用在全酶的结构中得到了彻底的表征。出乎意料的是，该研究观察到CED-4凋亡小体和CED-4/CED-3复合物的多种低聚状态，这为CED-4促进CED-3活化的机制提供了前所未有的见解。
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