农药毒死蜱通过抑制饮食诱导的棕色脂肪组织的生热作用促进肥胖

肥胖是由于能量摄入、吸收和消耗之间的热量不平衡造成的。在啮齿动物和人类中，由饮食引起的生热作用都有助于能量消耗，并涉及棕色脂肪组织(BAT)的激活。作者推测，通常作为食品添加剂或农药使用的环境毒物可能通过抑制解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)来减少BAT的生热作用，这可能有助于肥胖的发展。

通过逐步筛选的方法，作者发现有机磷杀虫剂毒死蜱在低至1 pM的浓度下抑制BAT中的UCP1和线粒体呼吸。在热中性环境中饲养并喂食高脂肪饮食的小鼠中，毒死蜱损害BAT线粒体功能和饮食诱导的产热，促进更大的肥胖、非酒精性脂肪肝(NAFLD)和胰岛素抵抗。这与cAMP的减少有关;激活p38MAPK和AMPK;在BAT中分别维持UCP1和自噬的关键蛋白激酶。这些数据表明，常用农药毒死蜱可抑制饮食诱导的生热作用和BAT的激活，提示其使用可能导致肥胖流行。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25384-y

肥胖是2型糖尿病(T2D)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和心血管疾病的主要危险因素，这些疾病都是由每天低至10 - 30千卡的热量过剩引起的。而增加高能量食物的摄入和减少体力活动通常被认为是造成这种热量失衡的主要原因。饮食引起的产热是能量平衡方程的一个重要的定量组成部分。在成年人中，最近的研究表明，饮食引起的生热需要激活棕色脂肪组织(BAT)。然而，调节这一过程的决定因素以及为什么它们在个体之间可能存在差异还没有被完全理解。

调节BAT产热的关键蛋白是解偶联蛋白1 (uncoupling protein 1, UCP1)。当小鼠被喂食高脂肪饮食并被饲养在热中性条件下(29 - 30℃)时，Ucp1基因的去除会促进小鼠的肥胖和胰岛素抵抗，这表明这种蛋白质在饮食诱导的生热中起着重要作用。UCP1对于饮食诱导的人类生热作用也很重要，因为功能突变的基因缺失会减少餐后对高脂肪食物的生热作用。虽然在一些研究中，Ucp1的基因多态性与肥胖有关，但在大型全基因组关联研究中尚未观察到这一点，这表明，除了Ucp1的基因组改变之外，其他因素也可能导致肥胖人群的BAT活性降低。

在过去的二十年中，许多环境毒物通过影响肠道微生物、能量摄入或脂肪形成被认为与肥胖的发展有关。然而，这些研究中只有少数通过抑制能量消耗和/或BAT产热来检查这些药物对肥胖的作用。作者假设食物中普遍存在的环境毒物可能通过抑制人类BAT产热的定义蛋白UCP1来减少饮食诱导的产热。通过对几种常见的食品污染物或添加剂的分步筛选，作者发现，有机磷杀虫剂毒死蜱(CPF)在低至下午1点的浓度下都能有效地抑制棕色脂肪细胞的UCP1表达和线粒体呼吸。

在饲喂高脂肪饮食和热中性饲养的小鼠中，也观察到氯吡喃草胺对饮食诱导的BAT生热作用的抑制，在小鼠中，氯吡喃草胺促进了更大的肥胖、NAFLD和胰岛素抵抗。CPF减少BAT产热与cAMP和蛋白激酶的减少有关，cAMP和蛋白激酶对UCP1和自噬的调控至关重要。这些数据表明，在非常低的浓度下，常用的农药CPF会抑制BAT的激活，这表明它的使用可能导致肥胖流行。

CPF通过抑制饮食诱导的产热而诱导肥胖、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和胰岛素抵抗。

图片来源：https://doi.org/10.1038/s41467-021-25384-y

总之，该研究模拟了环境毒物在TN居住条件下的影响。 这些研究表明，CPF除了促进食物摄入外，还抑制BAT中饮食诱导的生热作用，这加剧了肥胖、NAFLD和胰岛素抵抗的发展，即使是低剂量CPF，在RT饲养的小鼠中也没有影响。这些研究表明，环境毒物对肥胖发展的影响可能被低估了，因为迄今为止所有的研究都是在RT饲养的小鼠中进行的。在未来的研究中，研究β-AR信号减弱的机制以及BAT代谢活动与CPF之间是否存在关联将是重要的。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Bo Wang et al. The pesticide chlorpyrifos promotes obesity by inhibiting diet-induced thermogenesis in brown adipose tissue. Nat Commun . 2021 Aug 27;12(1):5163. doi: 10.1038/s41467-021-25384-y.