Nature：为何癌症免疫疗法副作用频出？最新研究发现PD-1全新作用

以免疫检查点抑制剂为代表的癌症免疫疗法改变了癌症治疗格局，其中，阻断PD-1或PD-L1的抗体已经被批准用于治疗超过25种不同的癌症。

PD-1（程序性细胞死亡受体-1），其位于T细胞表面，而位于肿瘤细胞表面的PD-L1（程序性细胞死亡配体-1），PD-L1通过与PD-1的结合，促使肿瘤细胞获得免疫逃逸。因此，通过抑制剂来阻断PD-1与PD-L1之间的结合，能够帮助T细胞重新获得杀伤肿瘤的能力。

然而，PD-1阻断剂通常会导致T细胞攻击癌细胞之外的健康组织，造成严重、甚至危及生命的副作用，从而削弱癌症免疫疗法的益处。

耶鲁大学 Nikhil Joshi 团队在 Nature 期刊发表了题为：PD-1 maintains CD8 T cell tolerance towards cutaneous neoantigens 的研究论文。

这项最新研究揭示了PD-1在健康组织中发挥着组织稳态“看门人”的作用，因此，阻断PD-1的免疫疗法会扰乱这一作用，从而导致免疫相关不良事件的发生。这些发现可以帮助科学家预测、治疗甚至预防PD-1阻断剂免疫疗法的副作用。

虽然我们已经知道为什么阻断检查点受体会增强抗癌免疫反应，但还不清楚为什么这些免疫疗法也会在正常器官中引起不良事件。这些不良事件的出现表明，像PD-1这样的检查点受体持续保护了正常个体的健康组织免受免疫攻击。

目前，医生们还无法预测哪些患者在接受免疫治疗时会出现这些副作用，哪些健康器官会因免疫疗法而遭受攻击。这些副作用可能导致医生不得不暂停癌症患者的免疫治疗，这对免疫治疗的抗癌效果产生负面影响。

论文通讯作者、耶鲁大学免疫生物学副教授 Nikhil Joshi 表示，这项研究首次表明，PD-1在阻止T细胞攻击健康个体的正常组织方面发挥关键作用，这一发现可能有助于找到减少或预防免疫治疗副作用的方法。

我们的外周T细胞库包含有自身反应性T细胞（self-reactive T cells），也就是会攻击自身细胞、组织和器官的T细胞。免疫检查点受体，例如PD-1，被认为能够抑制自身反应性CD8 T细胞，从而诱导外周免疫耐受。然而，接受接受检查点抑制剂治疗癌症患者高频出现免疫相关不良事件，对这一观点提出了挑战。

在这项研究中，研究团队开发了新一代小鼠模型，以解决PD-1在阻止T细胞攻击健康皮肤中的作用。在该模型中，表皮中皮肤特异性表达的T细胞抗原会引起抗原特异性CD8 T细胞的局部浸润，这些细胞具有效应基因表达谱。

在这种情况下，PD-1通过阻止组织浸润性抗原特异性效应CD8 T细胞（1）获得功能完备的致病分化状态，（2）分泌大量效应分子，以及（3）进入表皮抗原表达细胞，从而维持皮肤耐受性。

然后，研究团队通过阻断PD-1来模拟免疫疗法，发现表皮抗原表达细胞被抗原特异性CD8 T细胞消灭，导致小鼠出现了一些与接受PD-1阻断剂治疗的癌症患者相同的皮肤疾病。研究团队还对正在接受治疗的癌症患者的皮肤活检进行了分析，结果显示，他们在病变和非病变皮肤中都存在克隆扩增效应CD8 T细胞，这进一步证实了小鼠实验中的数据。

细胞毒性CD8 T细胞也存在于健康皮肤中，可能是免疫治疗时发生皮肤免疫相关不良事件的驱动因素

这些在小鼠和人类身上的实验数据支持一个新的观点——像PD-1这样的免疫检查点受体通过允许外周抗原特异性效应CD8 T细胞与无免疫病理组织中的抗原表达细胞共存，从而起到组织稳态看门人的作用。而PD-1阻断免疫疗法会干扰这些生理调节功能，从而导致不良事件。

这项研究为未来发展和改进免疫疗法以避免不良事件奠定了基础。