Science：多能性因子Oct4与颅神经嵴细胞分化潜能扩展密切相关

2021年2月10日讯/生物谷BIOON/---细胞分化通常被描述为一种通过一系列谱系限制事件进行的单向过程，随着胚胎的发育，细胞的分化潜力越来越小，这一概念在Conrad Waddington的表观遗传学景观中得到了著名的阐述。然而，称为颅神经嵴细胞（cranial neural crest cell, CNCC）的脊椎动物特异性瞬态细胞群体挑战了这种模式。虽然CNCC起源于外胚层，并且能够分化成这种外胚层典型的细胞类型，但是它们也可以产生与中胚层谱系相关的间充质细胞类型，如骨细胞、软骨细胞和平滑肌细胞。CNCC如何将它们的分化潜力扩展到它们起源的胚胎层之外，仍未得到解决。

在一项新的研究中，来自美国斯坦福大学医学院的研究人员推测在哺乳动物CNCC发育的早期阶段，对转录异质性的无偏分析可能会确定一个前体细胞群体，并针对这些特殊的细胞如何获得其非凡的分化潜力提供线索。为了测试这一点，他们将分期小鼠胚胎中小鼠CNCC的单细胞RNA测序分析与后续的谱系追踪、功能丧失和表观基因组分析实验相结合。相关研究结果发表在2021年2月5日的Science期刊上，论文标题为“Reactivation of the pluripotency program precedes formation of the cranial neural crest”。

图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abb4776。

他们发现，迁移前的CNCC是异质性的，并携带反映其起源于神经上皮的位置信息，但这种早期的位置信息随后被抹去，位置信息被抹去的CNCC表现出相对统一的转录特征，后来随着CNCC经历第一次细胞定型（cell commitment）而重新多样化。

他们确定了一个早期的前体细胞群体，这些前体细胞表达典型的多能性转录因子，并产生CNCC和颅面结构。多能性因子Oct4并非由外胚层维持，而是在头部褶皱形成后，在预期的CNCC中短暂地重新激活，并且随着发育的进展，它的表达从颅部区域的最前部转移到更后部。

Oct4并不是在神经上皮中的CNCC诱导所必需的，但是对面部间质（facial mesenchyme）的形态和存活很重要，从而将这种多能性因子与CNCC细胞潜能的扩展直接联系起来。Oct4阳性CNCC前体细胞的开放染色质景观与其神经上皮起源一致，同时也与多能性外胚层干细胞（epiblast stem cell）的染色质景观大致相似。此外，他们观察到一部分与未来神经嵴迁移和间充质形成相关的基因组位点上的远端调节区域发生激活。

这些研究结果表明，迁徙前的CNCC首先形成一个异质群体，在位置信息抹去过程中迅速改变它们的转录身份，从而形成一个转录上（也可能是功能上）相对统一的细胞群体，能够在迁移过程中和迁移后适应未来的位置。CNCC的这种功能等同性和可塑性与以往的胚胎学研究一致。

此外，CNCC前体细胞短暂地重新激活多能性因子的证明表明，这些细胞经历了一个自然的体内重编程事件，使得它们能够遵循Waddington的表观遗传景观。事实上，这项研究的结果表明，至少有一种多能因子，即Oct4，是包括面部间质形成在内的CNCC发育潜力的扩展所必需的。这种机制是否仅适用于CNCC，以及这种细胞可塑性的扩展是否可用于再生医学的目的，仍是未来研究的有趣问题。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Antoine Zalc et al. Reactivation of the pluripotency program precedes formation of the cranial neural crest. Science, 2021, doi:10.1126/science.abb4776.