Cell：肠道微生物组对膳食植物化学物质的代谢控制PI3K抑制剂的抗癌活性

在一项新的研究中，由来自路德维格癌症研究所的Asael Roichman和Joshua Rabinowitz领导的一个研究团队发现了饮食、肠道微生物与癌症治疗效果之间令人惊讶的联系。该研究有助于解释为何称为PI3激酶（PI3K）抑制剂的药物在实体瘤患者中未能实现一致且持久的癌症控制，其中这类药物会破坏促使癌细胞异常增殖的一种异常激活的生化信号通路。相关研究结果发表在Cell杂志上。

Rabinowitz说，“许多抗癌药物并非对所有患者都同样有效，而出现这种差异的一种新可能是饮食在其中起到了作用。我们在这项研究中发现，饮食确实可以改变临床前模型中癌症治疗的效果，而且是以一种与其即时营养作用无关、出乎意料的方式。事实证明，植物性食物中的某些小分子会被小鼠体内的共生肠道细菌转化为化合物，这些化合物会激活肝脏，使其更快地清除PI3K抑制剂，从而降低药物的疗效。”

Roichman补充道，“虽然我们在这项研究中关注的是PI3K抑制剂，但参与清除这些药物的肝脏酶也会分解许多其他药物。这表明我们的研究结果可能与用于治疗癌症和其他疾病的多种药物都相关。”

这项研究始于一项从完全不同的角度探讨饮食与癌症治疗相互作用的实验所得出的令人惊讶的结果。Rabinowitz实验室和其他实验室已表明，生酮饮食可显著增强临床前小鼠癌症模型对癌症药物的反应。这种饮食富含脂肪，而淀粉和糖等碳水化合物的含量极低，人们认为其增强治疗效果的作用与降低胰岛素和血糖水平的趋势有关。因此，当喂食某些高碳水化合物饮食（应该会提高血糖并导致胰岛素大量分泌）的小鼠在实验中对PI3K抑制剂反应良好时，研究人员感到惊讶。

在深入研究这一意外结果时，他们发现生酮饮食增强对PI3K抑制剂的反应与碳水化合物、脂肪、血糖或胰岛素几乎无关。相反，实验表明，决定性的因素是饮食的分子复杂性——即它是“天然食物”还是高度加工的食物。

临床前研究中，小鼠摄入的生酮饮食是高度加工的食物配方，缺乏标准饲料中存在的复杂植物来源化学物质的混合物，尤其是来自豆类和大豆的化学物质。事实证明，肠道微生物会分解植物化学物质，可将来自大豆的大豆皂苷转化为可诱导肝脏解毒酶细胞色素P450表达的分子。

实验表明，在喂食标准饲料的小鼠中，这些肝脏酶产量升高导致PI3K抑制剂快速清除，降低了该治疗方案的抗癌疗效。根据这些发现，研究人员证明，高碳水化合物但低植物化学物质饮食——以及抑制肠道微生物组的抗生素，均可增强小鼠体内PI3K抑制剂的活性。

Roichman说，“这些研究结果表明，一些植物性饮食通过其与肠道微生物的相互作用，可能会通过加速人体的药物清除系统来降低癌症药物的暴露量。尽管在人类中发挥这种作用的特定分子可能有所不同，但我们的研究强调了饮食和肠道微生物组是影响癌症药物在体内表现的关键因素。”

此外，这些研究结果为开发新的癌症治疗策略提供了机会，这种策略会考虑到患者的饮食、肠道微生物组成分和最近使用的抗生素等因素，这些因素会改变共生细菌的生态系统。在额外研究的指导下，这些策略可能包括分析患者的肠道微生物组，以及处方饮食改变和药物干预，以调节癌症治疗的代谢。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Asael Roichman et al, Microbiome metabolism of dietary phytochemicals controls the anticancer activity of PI3K inhibitors, Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.04.041.