Nature：靶向TBK1可克服肿瘤细胞对癌症免疫疗法的抵抗性

作为一类免疫疗法，免疫检查点抑制剂是促进免疫系统对多种癌症产生反应的重要药物，但一些患者的癌细胞不受药物影响或在治疗过程中产生抵抗性。

近期的一项研究已发现了一个在其中的一些癌细胞中激活的免疫逃避基因，并且指出沉默这个基因能够这些癌细胞对免疫疗法的敏感性。

这个基因编码一种名为TANK结合激酶1（TBK1）的蛋白，这是一种多功能的酶，在协调对病毒和其他入侵病原体的先天免疫反应方面起着公认的作用。

在一项新的研究中，美国麻省总医院癌症研究中心研究员Russell W. Jenkins博士和麻省总医院癌症研究中心研究员Robert T. Manguso博士及其同事们发现剔除TBK1基因可使肿瘤对免疫攻击敏感。相关研究结果于2023年1月12日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy”。

此外，在癌症小鼠模型中，用一种阻断TBK1蛋白活性的药物抑制剂治疗，克服了肿瘤对免疫疗法的抵抗，而不会引起体重减轻或其他系统性毒性的迹象。这一策略也适用于基于患者的新型肿瘤模型，包括所谓的患者来源器官型肿瘤球状体（patient-derived organotypic tumor spheroids, PDOTS）。PDOTS是包含患者自身癌细胞和免疫细胞的“活体活组织”。

从机制上讲，这些作者发现阻断TBK1能使肿瘤细胞对包括肿瘤坏死因子和干扰素在内的免疫分子的作用敏感，从而增强对免疫疗法的反应。

Manguso说，“TBK1的缺失会增强免疫疗法，这是反直觉的，因为这种蛋白通常被认为是促进炎症的。关闭它应该使肿瘤对治疗不那么敏感，而不是更敏感。然而，我们发现关闭TBK1会重编程肿瘤细胞对称为细胞因子的免疫信号的反应，从而导致它们死亡。在这种情况下，这后一种效应被证明是至关重要的。”

Jenkins说，“我们的结果证实靶向TBK1是克服癌症免疫疗法抵抗性的一种新颖而有效的策略。我们的研究还提供了一个框架，利用遗传学工作和药理学工具的组合，在多种模型系统中评估其他潜在的免疫规避靶标。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yi Sun et al. Targeting TBK1 to overcome resistance to cancer immunotherapy. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-019-0000-0.