《科学》子刊：超声波“击穿”大脑屏障的抗癌疗法，临床试验成啦
来源：奇点肿瘤探秘 2021-11-06 19:20
血脑屏障（BBB）在我们大脑的血浆与脑细胞之间，它能够保护脑组织不受有害物质的损害，但同时也阻止了98%以上的药剂渗透到大脑。因此，药物如何渗透血脑屏障，成为了中枢神经系统疾病药物治疗的热点问题。Her2阳性乳腺癌是一种脑转移率极高的肿瘤。曲妥珠单抗作为Her2阳性乳腺癌一线治疗药物，却由于BBB的阻碍对脑转移瘤的疗效极差。存在有效的药物，药物却不能渗透屏障
血脑屏障（BBB）在我们大脑的血浆与脑细胞之间，它能够保护脑组织不受有害物质的损害，但同时也阻止了98%以上的药剂渗透到大脑。因此，药物如何渗透血脑屏障，成为了中枢神经系统疾病药物治疗的热点问题。
Her2阳性乳腺癌是一种脑转移率极高的肿瘤。曲妥珠单抗作为Her2阳性乳腺癌一线治疗药物，却由于BBB的阻碍对脑转移瘤的疗效极差。存在有效的药物，药物却不能渗透屏障——这时候，突破递送技术的价值显而易见。
早在2006年，就有科学家通过MRI引导的聚焦超声（MRgFUS）血脑屏障破坏技术，在图像引导下，局部地、无创地将曲妥珠单抗递送到小鼠的中枢神经系统。
MRgFUS血脑屏障破坏技术的原理并不难理解。首先将微型脂质气泡注射进血管，然后用超声波光束照射特定的区域，微泡遇超声就会发生膨胀或收缩变化，将BBB细胞暂时分开。这时的BBB就变得没那么牢固，药物就能够抓住这个机会，渗透BBB，进入大脑组织。
虽然在动物模型中已经证实MRgFUS能增加脑实质中的药物递送；但是这种全新的疗法在人体大脑中的疗效如何，却一直没有得到验证。
近日，由加拿大多伦多Sunnybrook健康科学中心的Nir Lipsman领衔团队，在著名期刊《科学转化医学》上发表了重要研究成果。
他们开展了首个MRgFUS增强曲妥珠单抗向 Her2 阳性脑转移瘤的递送的单臂临床试验，首次证实MRgFUS是一种安全有效的方法，可以无创、靶向渗透BBB 进行治疗，为MRgFUS在肿瘤脑转移患者中增强药物脑渗透的证据。
试验的受试者是4位31岁-56岁女性Her2阳性乳腺癌患者。这些受试者均发生了不同程度的脑转移，并且在试验前均接受曲妥珠单抗治疗。除脑转移的肿瘤外，四位患者其他部位肿瘤均对曲妥珠单抗的反应良好。在试验中，研究者使用 MRgFUS，在四名脑转移患者中递送曲妥珠单抗。
研究者将目光集中于MRgFUS血脑屏障破坏技术治疗的三个关键环节：MRgFUS 破坏 BBB→药物渗透到脑组织和肿瘤→药物作用于肿瘤发挥疗效，并基于这三个环节，对此法在人体内的疗效进行了评估。
首先，他们使用MRI图像评估MRgFUS处理后BBB通透性的变化，发现BBB在MRgFUS处理下被破坏。
接下来，他们将曲妥珠单抗做了放射性标记，在SPECT上观察MRgFUS对曲妥珠单抗渗透到脑组织和肿瘤的影响。
正如预期那般，由于BBB被破坏，曲妥珠单抗成功渗透到脑组织和肿瘤中。除此之外，他们还对曲妥珠单抗的摄取进行定量分析，结果显示超声处理下SUVR（Standard Uptake Value Ratio）平均增加 101 ± 71%，而对照组为 -18 ± 26%。
最后，就是观察疗效了---即病灶体积的变化。四位患者的治疗都有了令人满意的结果，在肿瘤一维图像上，观察到四位患者脑部肿瘤体积平均降低了 19%，肿瘤对MRgFUS 和曲妥珠单抗联合治疗的反应良好。
也许有人会问：超声波打开血脑屏障，难道不会产生不良反应吗？
这确实是个值得探讨的问题，2016年也有一项研究指出，聚焦超声打开大鼠血脑屏障后能够诱导无菌性炎症[5]。至于MRgFUS血脑屏障破坏的安全性，研究人员也做了分析。在本次试验中，受试者均未出现不良反应，神经系统体格检查、影像学检查均未发现临床相关不良反应（比如出血、水肿），治疗一天后的MRI显示BBB已经恢复完整。
至此，疗法的有效性、安全性都完成了评估：聚焦超声设备在MRI引导下能够暂时地、无创地打开血脑屏障，使得通过静脉注射的曲妥珠单抗渗透血脑屏障，精确靶向大脑中的肿瘤，并发挥疗效。
总的来说，这项 I 期单臂临床试验首次提供了使用MRgFUS跨血脑屏障递送药物的人体证据。与其他渗透BBB的物理或生物方法相比，MRgFUS血脑屏障破坏技术具有时间和空间的高度可控性，并且可以与多种治疗剂结合。
但是，这只是一项针对少数患者的单臂试验，Rossanna Pezo博士表示， “肿瘤大小的减小是有希望的，但应该谨慎对待这个结果，因为还需要进行更大规模的研究。”
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