《自然·通讯》：星形胶质细胞配角逆袭！科学家发现星形胶质细胞调控神经元活动的机制

前脑区域的侧隔（LS）参与大脑压力反应和焦虑的调节，还与恐惧、社交能力、进食、空间记忆等功能有关。LS神经元主要由γ氨基丁酸（GABA）能神经元组成，对各种厌恶和压力刺激做出反应。LS接受来自海马等脑区的输入，并与前额皮质、下丘脑等区域形成复杂的连接和局部回路，不同回路可能支持着LS的不同功能。

研究显示，LS的不同神经元亚群在调控压力、社交缺陷和焦虑等方面具有不同作用，非神经元细胞（如星形胶质细胞）也可能通过调节突触环境和释放胶质递质影响LS功能。

来自韩国大邱庆北科学技术院和首尔大学的研究团队探索了LS星形胶质细胞对LS神经回路及其功能的影响，首次确定了星形胶质细胞感知压力、并调节神经元反应的机制。

研究结果表明，小鼠遭遇厌恶或压力应激时，LS星形胶质细胞被激活，细胞内Ca²⁺水平升高，从而影响背侧（LSd）和中间（LSi）LS的突触传递。

具体来说，星形胶质细胞通过释放腺苷信号分子调节突触传递，腺苷A1受体减少兴奋性突触传递，腺苷A_2A受体增强抑制性突触传递，从而影响LS区域的神经回路，导致小鼠社交回避和焦虑样行为。

研究发表在《自然·通讯》杂志上。

研究人员利用免疫荧光染色，描绘了不同情境下LS星形胶质细胞的反应。研究显示，星形胶质细胞对小鼠的不同行为产生反应，表现为细胞内Ca²⁺水平的快速变化。小鼠遭遇威胁性视觉刺激（如模拟的空中捕食者接近）、电击、悬尾或束缚压力时，Ca²⁺水平迅速升高，但是中性、奖励性刺激以及社交互动中探索阶段，Ca²⁺水平没有发生明显变化。

将LS分为背侧（LSd）、中间（LSi）和腹侧（LSv），LSd星形胶质细胞对危险性视觉刺激和电击的反应较强，LSi和LSv对悬尾和束缚压力的反应较强，表明LS星形胶质细胞在不同亚区内对不同类型的刺激（如危险、恐惧和压力）产生不同的反应。

LS星形胶质细胞对压力和厌恶刺激产生反应

接下来，研究人员探究了厌恶刺激驱动LS星形胶质细胞Ca²⁺水平变化的机制。对于输入信号，研究人员通过向LS注射逆行腺相关病毒，找到了投射至LS的脑区，包括海马、边缘下皮层和下丘脑外侧区，而抑制海马的兴奋性神经元，可以显著减少LSd星形胶质细胞对厌恶刺激的Ca²⁺反应，表明海马输入在星形胶质细胞的厌恶反应中发挥了重要作用。

那么，星形胶质细胞的厌恶反应对神经元活动造成了怎样的影响呢？

研究人员使用化学遗传方法激活LS星形胶质细胞，发现星形胶质细胞可以通过调节突触传递抑制神经元活动，LSd和LSi神经元兴奋性突触后电流（sEPSC）频率降低，LSi神经元的抑制性突触后电流（sIPSC）频率增加，并且星形胶质细胞的调节功能具有局部特异性，即对附近神经元的抑制较强，对远处神经元的抑制较弱。

星形胶质细胞通过调节突触传递影响神经元

腺苷信号是星形胶质细胞调控突触活动的主要机制之一，于是接下来，研究人员评估了腺苷及其受体在星形胶质细胞厌恶反应中的作用。使用腺苷A₁受体拮抗剂，可以逆转LSd和LSi神经元中的sEPSC频率降低，激活腺苷A₁受体则会进一步降低sEPSC频率；阻断腺苷A_2A受体，可以逆转LSi神经元中的sIPSC频率增加，激活则进一步增加sIPSC频率。

由此看来，星形胶质细胞对突触的调节作用主要是通过突触前机制完成的。通过调节突触前机制，星形胶质细胞能够特异性地调节突触活动，并对神经元产生抑制作用。

我们再来把目光集中到星形胶质细胞和神经元之间。LSd和LSi星形胶质细胞的激活都能够引发周围神经元的激活，但是，LSd星形胶质细胞更倾向于影响与神经肽Y（NTS）相关神经元，LSi星形胶质细胞则主要影响与类固醇受体2（Crhr2）相关的神经元。

不同区域星形胶质细胞对神经元造成特异性影响

不同区域星形胶质细胞对神经元的特异性影响，也反应在小鼠的行为和生理表现上。使用化学遗传方法激活星形胶质细胞，小鼠并未出现明显的行为变化，但是LSi小鼠心率和血液皮质酮增加；在社会失败压力条件下，激活LSi和LSd星形胶质细胞都显著增加了小鼠的焦虑和社交回避行为。

也就是说，LSi星形胶质细胞主要在无压力的小鼠中影响生理反应，产生激素和交感神经反应；而LSd星形胶质细胞主要在压力条件下调节行为反应，特别是焦虑和社交回避行为。

接下来，我们回到最开始的时候——星形胶质细胞的Ca²⁺水平变化介导了厌恶和压力刺激下的神经元反应，通过过表达质膜Ca²⁺泵来抑制星形胶质细胞中的Ca²⁺升高。在压力条件下，LSd星形胶质细胞过表达质膜Ca²⁺泵，可以减轻小鼠的焦虑样行为和社交回避；LSi星形胶质细胞过表达质膜Ca²⁺泵后，未见明显的行为或生理变化，进一步验证了LSi星形胶质细胞偏向于影响无压力下的生理反应。

总的来说，研究展示了LS星形胶质细胞在厌恶和压力应激条件下，如何通过调节神经元活动来影响小鼠的行为反应，并阐明了其在分子和神经回路层面的作用。研究有助于更精确地理解压力反应，为开发新的压力或焦虑治疗方法提供了可能性。