Cell Stem Cell | 自噬可以恢复衰老造血干细胞的代谢失调和再生能力

为了研究衰老的HSC（oHSC）中自噬激活和未激活之间的差异，研究人员使用24个月大的Gfp-Lc3自噬报告子小鼠进行研究，他们分离了自噬激活（AT^hi）的oHSC和未激活（AT^lo）的oHSC，也用2个月大的小鼠分离了年轻的HSC（yHSC）作为对照，通过ATAC-seq，他们发现yHSC和oHSC的染色体可及性之间存在着很大差异，oHSC的开放位点显著增加，但是在两种oHSC亚型之间则没有显著差异，于是他们猜测这两种oHSC亚型之间的差异可能是环境介导的，并且与细胞状态和激活水平相关。接下来他们对这两种亚型进行了仔细的转录组分析，发现在AT^hi的oHSC中，炎症信号通路相关基因显著富集，而在AT^lo的oHSC中，氧化磷酸化通路相关基因显著富集，并且AT^hi oHSC细胞几乎全部处于G0/G1期。

为了研究在HSC中促炎症信号是否可以直接激活自噬，他们给年轻的Gfp-Lc3报告子小鼠注射IFN-γ或TNF-α，发现在yHSC中，急性炎症可以瞬时激活自噬，而慢性炎症可以促进自噬升高保护HSC功能。为了研究慢性炎症对HSC功能的代谢影响，他们检测了cIL1刺激的yHSC和oHSC的营养感知信号通路PI3K/AKT/FoxO的状态，发现在衰老的HSC中AKT信号通路被抑制，葡萄糖代谢和摄入下降，葡萄糖转运子Glut1的细胞表面表达也降低。

在yHSC和oHSC之间差异表达最大的基因以及在炎症激活的AT^hi oHSC和yHSC中上调最明显的基因之一是Socs3，这是一个已知的炎症调控因子和JAK/STAT和胰岛素/IGF-1信号通路的抑制因子，他们构建了一个Socs3^fl/fl:Mx1-Cre (Soc3^cKO)小鼠来条件性敲除HSC中的Socs3，注射poly(IC)来诱导条件性敲除，同时注射促炎症细胞因子，发现在Soc3^cKO小鼠中会诱导致死效应，并且是Socs3的上调介导了炎症导致的代谢变化。接下来他们想知道自噬的参与如何代偿oHSC中受损的糖酵解，RNA-seq结果分析发现许多与营养代谢相关的代谢酶的表达上调，包括脂肪酸氧化和谷氨酰胺摄入，其中在AT^hi和AT^lo oHSC之间差异最大的基因之一是Ppargc1a，该基因编码线粒体生物合成和能量代谢的调控因子PGC-1α。通过对yHSC、AThi和ATlo oHSC进行代谢组分析发现，在AT^hi oHSC中脂肪酸代谢通路活性上调，可能可以部分替代糖酵解代谢来维持HSC功能。最后他们想知道是否可以通过操纵自噬来恢复oHSC的糖酵解代谢和再生功能，发现24小时的禁食/再进食可以恢复oHSC的再生能力。

自噬可以拮抗衰老HSC中炎症导致的糖酵解抑制（Credit: Cell Stem Cell）

总的来说，这项研究发现衰老的HSC中不同的自噬状态是环境介导的，慢性炎症诱导的糖酵解抑制可以激活自噬，Socs3介导了衰老HSC中的代谢失调和自噬适应，禁食-再进食可以恢复衰老HSC的糖酵解状态和再生能力，为将来利用调控自噬来使造血系统年轻化提供了基础。