Cancer Res：TFE3二聚化结构域是一种新的易位性肾细胞癌治疗方法

来源：生物谷原创 2024-03-19 13:28

本研究数据表明，靶向TFE3二聚化结构域是一种新的tRCC治疗方法。这种治疗策略应该独立于患者所呈现的特定TFE3 SF，并且确实可能代表着改善这种孤儿疾病护理的新机会。

易位性肾细胞癌(tRCC)是一种罕见的肾癌亚型，与侵袭性行为和不良临床预后相关。tRCC的特征是染色体重排导致基因融合，涉及MiT/TFE转录因子家族。

自从在2004年世界卫生组织肾肿瘤分类中作为一个独立的临床实体被引入以来，tRCC在临床实践中获得了越来越多的认可。据估计，三分之一的儿童rcc、15%的≤45岁患者rcc和高达4%的成人rcc总体上存在MiT家族易位。然而，由于缺乏tRCC的标准诊断和常规筛查，这种疾病的真实发病率可能被低估了。尽管在tRCC中发现了多个TFE3基因融合，但tRCC患者尚无有效的靶向治疗方法。

图片来源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38266162/

近日，来自美国印第安纳大学的研究者们在Cancer Res.杂志上发表了题为“TFE3-splicing factor fusions represent functional drivers and druggable targets in translocation renal cell carcinoma”的文章，该研究揭示靶向TFE3二聚化结构域是一种新的tRCC治疗方法。

TFE3是基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链MiT转录因子家族的成员，其嵌合蛋白与易位性肾细胞癌(tRCC)相关。尽管有多种基因融合，但大多数TFE3融合伙伴基因都与剪接体机制有关。剖析与剪接体机械因子(TFE3- sf)融合的TFE3的功能可以指导这种致命疾病的有效治疗方法的开发，这种疾病对肾癌的标准治疗是难治性的。

在这里，通过结合硅结构预测、转录组分析、分子表征和高通量高含量筛选(HTHCS)，研究者探究了TFE3-SF融合的一些致癌机制。TFE3-SF融合驱动肾细胞的转化，以融合伴侣依赖的方式促进不同的致癌表型，不同地改变转录组和RNA剪接景观，激活不同的致癌途径。

抑制TFE3-SF二聚化逆转了其致癌活性，并代表了治疗干预的潜在目标。使用HTHCS结合FRET技术筛选FDA批准的药物库LOPAC和小分子库(Microsource)，鉴定出抑制TFE3-SF二聚化的化合物。Hit化合物在表达TFE3-SF的2D和3D患者来源的异种移植物模型中得到验证。抗组胺药特非那定抑制tRCC细胞增殖，抑制肿瘤生长。