《柳叶刀》：终于实锤了！超2万随访5年的大型随机对照临床研究发现，晚上吃降压药与早晨吃效果一样

众所周知，坚持吃降压药是高血压患者降低心脑血管疾病风险的关键[1]。

不过，最佳的服药时间究竟是早上还是晚上，一直以来都众说纷纭，缺乏可信的答案。甚至，关于早晚的取舍也时常让医生陷入纠结。

随着最新的临床研究结果的出炉，“早上降压好”还是“晚上降压好”，如今终于有了准确的答案。

近日，来自英国邓迪大学医学院分子和临床医学部的Thomas M MacDonald团队，在《柳叶刀》期刊发表了一项重要的随机对照研究成果[2]。

MacDonald团队设计了一项去中心化的实效性随机对照试验，将来自英国的21104位高血压病患者随机分入早晨服药组（6:00-10:00）和夜晚服药组（20:00-00:00），并对血管相关的死亡、非致死性心肌梗死/卒中导致的住院等首要结局事件进行随访和数据库对比分析。

研究结果提示，在中位时间为5.2年的随访期间，夜晚服药组首要结局事件的发生率为3.4%（362/10503），而早晨服药组则为3.7%（390/10601）。对首要结局事件发生风险进行评估后发现，夜晚服药组每100人年的随访中有0.69例事件发生，而早晨服药组则为0.72例，二者相比并无显著差异。

此研究借助大样本、长时间随访和随机对照设计，有力地证明了早晨或夜晚服用降压药，和心脑血管事件的发生风险并无关联。此研究也为高血压病患者和医生提了个醒：降压更应该关注的是药物选择的合理性和服药的依从性，至于早上还是晚上吃，不妨随心决定，反正只要坚持吃就一样有益。

文章题图

高血压是心血管疾病的主要危险因素[3]，控制良好的血压可以有效降低心脑血管疾病的风险。既往的降压疗法随机对照试验大多在早晨给药，但血压的昼高夜低节律变化、个体血压模式的异质性、以及早晨血压骤升与心血管事件之间的关联[4]，为血压药的最佳服用时间蒙上了一层疑云。

在既往研究中，早晨或夜晚服用降压药的优劣对比结论不一。有两项随机对照试验提示，和早晨服药组相比，睡前服药组主要心血管事件的发生风险更低[5-6]，但也有研究者对这两项试验的方法学和结论的合理性提出了质疑。

考虑到高血压患病率的居高不下，以及早晨或夜晚服药各自存在的利弊，夜晚服药相较早晨服药是否能降低主要心血管事件的发生率，便成为了MacDonald团队想要回答的重要问题。

MacDonald团队借助英国国家医疗服务体系数据库，设计了一项前瞻性、开放标签、结局盲法评估、去中心化的实效性随机对照试验，向正在服用降压药物的英国成年高血压病患者发送试验登记邀请，定期值夜班和每日服用降压药次数超过1次的患者则予以排除。研究人员使用算法对符合条件的患者进行随机分组，并邮件告知患者分配的服药时间（6:00-10:00或20:00-00:00）。

后续的筛查和随访均通过注册网站与邮件完成，患者在随机化后1个月和后续每3个月填写一次在线随访问卷，对降压药的服药时间、依从性、结局和不良事件的发生与否等信息展开统计。

研究的首要结局定义为血管相关的死亡、非致死性心肌梗死/卒中导致的住院等复合心血管终点事件。次要结局包括非致死性心肌梗死导致的住院、非致死性卒中导致的住院、血管相关的死亡、全因死亡率、随机服药方案的依从性等。安全性结局则包括跌倒、骨折和预先定义的晕眩、头重脚轻症状等。研究终点由独立的评估委员会盲法评定，并结合多个全国性数据库加以验证。

2011年12月17日-2018年6月5日期间，共有24610例患者参与筛选，21104例完成随机分组。参与者平均年龄65.1岁，女性占比42.5%，白人占比为90.5%。在中位时间为5.2年的随访期间，夜晚服药组首要结局事件的发生率为3.4%（362/10503），而早晨服药组则为3.7%（390/10601）。

夜晚服药组每100人年的随访中有0.69例事件发生，而早晨服药组则为0.72例，二者相比并无显著差异（风险比0.95，95%CI：0.83-1.10，P=0.53）。

夜晚服药组和早晨服药组首要结局事件的累积风险对比

研究人员对其他的预设次要结局进行意向性分析对比，均未发现显著差异。

夜晚服药组和早晨服药组首要和次要结局的对比

在整个实验阶段内，有69.3%的患者完全遵从了随机分配的服药方案。夜晚服药组的不依从率显著要高于早晨服药组（39.0% vs 22.5%，P<0.0001）。但最后一次随访状态报告时，整体的不依从率仅为13.4%，夜晚服药组因为利尿剂而被迫调整服药时间的比例也显著较高（5.2% vs 0.7%，P<0.0001）。

预先设定的不良反应事件在两组间的分布也大致相似，但夜晚服药组的频繁如厕问题和其他不良事件的报告率均显著高于早晨服药组。研究者对部分完成了血压测定并上报了数据的患者分析后发现，夜晚服药时，早晨的血压测定值显著较低。同理，早晨服药时，晚上的血压测定值也显著较低，但收缩压和舒张压的差异均小于2mmHg。

夜晚服药组和早晨服药预先设定的不良事件发生率对比

总的来说，MacDonald教授领衔的这一大型随机对照研究，证明了夜晚服用降压药优于早晨服药的假设并不成立，因为不同服药时间组的心血管事件发生风险并无差异，有力地回答了长期以来困扰学界的问题。这也意味着，高血压患者不必再纠结早上还是晚上吃药，按照个人习惯，怎么方便怎么来，只要坚持吃就行。学界的关注重点未来也应该放在药物种类的合理选取与依从性的提升上，进而产生更大的社会效益。

此外，这个研究在回答既往的疑问的同时，也揭示了一些新的有趣的细节。夜晚服药尤其是利尿剂类药物的高血压患者，可能需要考虑起夜相关的问题。两组患者早晚血压测定值的对比结果提示我们，患者服用的大多数降压药物的药效稳定时间可能不足24小时。因此，长时间稳定降压药物的开发，依然是有待解决的难题。

当然，这个研究也存在着一些不足，如患者知晓分组信息，可能对行为和报告结果产生一定的影响；自我报告不良事件可能不够准确，定期收集也意味着可能存在回忆偏倚；夜晚服药组终止问卷随访的比例也要高于早晨服药组，可能对组间对比产生影响；个体的血压测定的准确性与代表性、回忆偏倚等都是可能存在的问题；参与者的种族以白人为主，结论推广时也要格外谨慎，但瑕不掩瑜。

作为基本的生命体征之一，血压在各种生理病理过程中扮演着重要的作用。期待有朝一日人类能够完全阐明，这一起起落落的数值背后的奥秘。但在这一目标实现之前，“无论早晚、坚持吃药”值得每一位高血压病患者留心。

参考文献

[1] Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. Erratum in: Lancet. 2021 May 22;397(10288):1884. PMID: 33933205; PMCID: PMC8102467.

[2] Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, Williams B, Brown MJ, Webb DJ, Ford I, Rorie DA, Guthrie G, Grieve JWK, Pigazzani F, Rothwell PM, Young R, McConnachie A, Struthers AD, Lang CC, MacDonald TM; TIME Study Group. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01786-X. Epub ahead of print. PMID: 36240838.

[3] GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1223-1249. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2. PMID: 33069327; PMCID: PMC7566194.

[4] Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension. 2010 Nov;56(5):765-73. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157149. Epub 2010 Oct 11. PMID: 20937968.

[5] Stergiou G, Brunström M, MacDonald T, Kyriakoulis KG, Bursztyn M, Khan N, Bakris G, Kollias A, Menti A, Muntner P, Orias M, Poulter N, Shimbo D, Williams B, Adeoye AM, Damasceno A, Korostovtseva L, Li Y, Muxfeldt E, Zhang Y, Mancia G, Kreutz R, Tomaszewski M. Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J Hypertens. 2022 Oct 1;40(10):1847-1858. doi: 10.1097/HJH.0000000000003240. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35983870.

[6] Turgeon RD, Althouse AD, Cohen JB, Enache B, Hogenesch JB, Johansen ME, Mehta R, Meyerowitz-Katz G, Ziaeian B, Hiremath S. Lowering Nighttime Blood Pressure With Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications: Controversies in Hypertension - Con Side of the Argument. Hypertension. 2021 Sep;78(3):871-878. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.16501. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34379435; PMCID: PMC8363122.