MN：暨南大学团队发现，MANF的表达增加是阿尔茨海默病突触丢失和认知障碍的原因之一

中脑星形胶质细胞源性神经营养因子（MANF）是一种非经典神经营养因子，可以在帕金森病、缺血性卒中和视网膜变性等病理条件下起到神经保护的作用。内质网应激会刺激MANF表达，在AD患者和小鼠模型中，也可以观察到MANF的表达上调。

为了明确MANF上调在AD发病机制中的确切作用，暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院杨甦/李晓江团队评估了不同病理阶段AD小鼠的MANF表达情况，确定了MANF影响突触功能的分子机制。

研究结果显示，MANF水平升高与AD小鼠的海马突触丢失以及认知功能缺陷有关。MANF与ELAV样RNA结合蛋白2（ELAVL2）相互作用，MANF过表达介导了突触功能相关的转录本发生改变。

增加或减少AD小鼠海马中的MANF水平可以加剧或改善小鼠行为缺陷和突触病理。

研究发表在Molecular Neurodegeneration杂志上。

研究人员首先检查了不同年龄AD模型小鼠的神经病理学和大脑MANF表达情况。结果表明，6月龄的AD小鼠正处于AD早期阶段，尽管皮质和海马中已经出现Aβ沉积，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化标志物上调，但是突触蛋白PSD95的水平依然与野生型相当，表明突触还没有发生明显丢失。

AD小鼠12月龄时，海马PSD95水平显著下降，海马MANF表达明显增加。免疫荧光染色显示，MANF主要分布于神经元内，并且主要集中在内质网中。在AD患者的大脑样本中，也可以检测到突触丢失和MANF上调。

AD小鼠MANF表达升高

为了明确MANF上调引起的一系列变化，研究人员构建了神经元表达外源性MANF的小鼠模型，并对小鼠的行为、病理生理等进行检测。

结果显示，与野生型小鼠相比，MANF小鼠在6月龄出现显著的认知功能受损和焦虑症状。此外，MANF小鼠海马突触素和PSD95水平显著降低，染色结果显示MANF小鼠的突触密度和树突棘数量也显著低于野生型小鼠。因此研究人员认为，MANF小鼠的认知缺陷可能与突触丢失有关。

MANF过表达导致焦虑和认知受损

进一步实验显示，仅仅在小鼠海马中过表达MANF，就可以达到与全脑过表达MANF相似的行为缺陷和突触丢失。

那么，MANF又是如何调节突触水平的呢？

在之前的研究中，研究人员找到了与MANF相互作用的蛋白质组。在整个蛋白质组大拉表中，研究人员注意到了ELAVL2，一种控制mRNA稳定的RNA结合蛋白。ELAVL2本身在调节突触功能方面起着重要作用，并且与AD有关。

RNA测序分析显示，MANF小鼠和野生型小鼠的转录组有172个差异表达基因，其中突触翻译相关通路受到显著影响，还有相当一部分差异表达基因与神经元和突触功能密切相关（Adcy8、Bdnf等）。与野生型小鼠相比，MANF小鼠突触相关基因的总体转录水平较低。

MANF过表达影响ELAVL2介导的转录稳定性

使6月龄的AD小鼠海马过表达MANF，小鼠在行为测试中表现出显著的认知障碍和高度焦虑，虽然Aβ斑块面积和Aβ42浓度没有显著变化，但是海马突触素和PSD95水平下降。

反过来，降低AD小鼠MANF表达，与对照组相比，MANF减少小鼠的认知障碍和焦虑相关行为可以得到缓解，突触素和PSD95水平增加。当然，小鼠的Aβ负担依然没有变化。

总的来说，研究发现MANF表达增加与AD小鼠海马突触丢失有关，导致焦虑和认知功能缺陷。降低MANF表达可能是AD的潜在治疗方法。