干细胞新机制！支链氨基酸过多积聚抑制间充质干细胞治疗心肌梗死的疗效

心肌梗死(MI)损害心脏功能，重塑心脏结构，最终导致心力衰竭进展。干细胞治疗被认为是治疗缺血性心脏损伤最有前景的策略之一。在心血管领域，间充质干细胞(MSCs)是治疗中最常用的细胞类型，因为其独特的特性，包括易于分离和扩增，缺乏免疫原性，无伦理学问题，以及多功能心脏修复潜力。

许多对MSCs进行的临床前研究表明，MSC植入对MI后左室重构和心力衰竭有适度但可重复性的益处。然而，骨髓间充质干细胞的心脏修复效果仍然不足，在动物模型中观察到的有益效果还没有完全移植到心肌梗塞患者身上。

骨髓间充质干细胞(MSCs)移植到缺血后心脏环境中的存活率和存留率较低，从而限制了MSC治疗的心脏修复效果。慢性缺血导致心脏代谢重新编程，但对这些代谢变化如何影响移植的MSCs知之甚少。

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00971-7

近日，来自第四军医大学的研究者们在“Signal Transduction and Targeted Therapy”杂志上发表了题为“Excessive branched-chain amino acid accumulation restricts mesenchymal stem cell-based therapy efficacy in myocardial infarction”的文章，该研究认为，BCAA的异常积聚通过一种未知的代谢物-信号-表观遗传学机制对移植的MSCs不利，强调缺血后心脏的代谢变化对移植的MSCs的命运及其治疗效果具有至关重要的影响。

在本研究中，研究者发现过度的支链氨基酸(BCAA)积聚是缺血后心脏的一种代谢特征，对心肌内注射的MSCs的滞留和心脏保护不利。支链氨基酸在病理水平上通过加速组蛋白3赖氨酸9三甲基化(H3K9me3)的丢失，使骨髓间充质干细胞对应激诱导的细胞死亡和过早衰老敏感。

一个新的mTORC1/DUX4/KDM4E轴被确定为支链氨基酸诱导的H3K9me3丢失和不利表型获得的原因。通过遗传/药物途径增强MSCs对支链氨基酸的分解代谢能力，极大地改善了其对高支链氨基酸环境的适应能力，增强了其心脏保护作用。

机制图

图片来源: https://doi.org/10.1038/s41392-022-00971-7

综上所述，本研究发现，作为缺血后心脏最重要的代谢变化之一，BCAA的过度积聚不利于MSC的保留，并抑制了它们的心脏保护作用。此外，研究者发现BCAA、mTORC1和H3K9me3组成了一种新的代谢物-信号-表观遗传修饰轴，共同调节MSC的存活和衰老。

从翻译的角度来看，本研究强调，通过适当的方法增强间充质干细胞中支链氨基酸的分解代谢，可能是改善骨髓间充质干细胞对缺血心肌环境的适应的可行策略，从而可能优化基于骨髓间充质干细胞的治疗的心脏修复效果。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Fuyang Zhang et al. Excessive branched-chain amino acid accumulation restricts mesenchymal stem cell-based therapy efficacy in myocardial infarction. Signal Transduct Target Ther. 2022 Jun 3;7(1):171. doi: 10.1038/s41392-022-00971-7.