Nature：新研究首次构建出人类骨骼发育的多组学图谱

在一项新的研究中，来自威康-桑格研究所等研究机构的研究人员构建出人类骨骼发育的首张“蓝图”，它揭示了骨骼是如何形成的，阐明了关节炎的形成过程，并突出了影响头骨和骨骼生长的相关细胞。他们还利用利用最先进的基因组学技术，确定了骨骼发育早期阶段所涉及的所有细胞和通路。作为更广泛的人类细胞图谱（HCA）项目的一部分，这一资源可能用于研究当前或未来的治疗药物在孕期使用是否会破坏骨骼生长。

相关研究结果发表在2024年11月21日的Nature期刊上，论文标题为“A multi-omic atlas of human embryonic skeletal development”。

这项研究清楚地展示了软骨如何作为支架促进除头骨顶部以外的整个骨骼发育。他们绘制了对头骨形成至关重要的所有细胞，并研究了基因突变如何可能导致新生儿头骨中的软点过早融合，从而限制发育中大脑的生长。在未来，这些细胞可能被用作诊断和治疗靶标，以确定和治疗先天性疾病。

他们还发现，早期骨细胞中被激活的某些基因可能与成年后罹患髋关节炎的风险增加有关。相比之下，他们认为早期软骨细胞中的其他基因与膝关节炎患病风险的增加有关，这可能是由于它们在软骨修复中的作用。今后，进一步研究这些不同的细胞有助于开发治疗这些疾病的新方法。

总之，这种发育中骨骼图谱是一个免费的资源，可以用来了解更多关于骨骼发育的信息，以及它如何影响儿童和成人中影响这些组织的疾病。

儿童的头骨在一到两岁时完全硬化和融合。在这一发育过程之前，头骨中会有一些软点，让大脑在孩子出生后继续生长。在某些情况下，这些软点融合得太早，会导致一种叫做颅骨发育不全（craniosynostosis）的疾病，使大脑无法扩展。

在英国，这种疾病通常可以通过手术快速治疗，但如果不及时治疗，就会导致头骨内压力增高，从而导致学习困难、视力问题和听力损失。虽然颅骨发育不良与基因突变有关，但直到现在还无法确定这些突变破坏了人体内的哪些细胞。

人类胚胎骨骼发育的多组学图谱

骨关节炎是英国最常见的关节炎，会导致髋关节和膝关节等关节长期疼痛和僵硬。这是因为这些关节周围称为软骨的保护层已经破损或磨损。最终，在大多数情况下，必须通过大手术来更换关节，因为成年人无法生长出新细胞来修复受损的软骨。

利用新的前沿技术，作者在空间和单细胞水平上绘制了怀孕头三个月（从怀孕后5周到11周）的骨骼发育图谱。这使他们能够描述早期发育过程中与骨骼生长有关的所有细胞、基因网络和相互作用，包括细胞在快速生长的组织中的位置。

这种骨骼单细胞图谱揭示了软骨细胞如何首先生长，然后作为骨细胞生长的支架发挥作用。他们强调了这种情况如何在骨骼的各个部位（除了头骨顶部）发生。在称为颅盖（calvarium）的头骨顶部内部，他们发现了参与头骨发育的新型早期骨细胞。他们研究了与颅骨发育不良有关的基因突变如何破坏这些早期骨细胞，导致它们过早融合。

他们还发现与髋关节炎风险较高相关的基因变异影响早期骨细胞发育及其下游调节因子，而影响膝关节炎风险的基因变异与软骨形成相关。

此外，他们还利用该图谱探讨了药物对骨骼发育的影响。他们编制了一份目前不建议在孕期使用的 65 种临床批准药物清单，并强调了这些药物可能会在何处干扰骨骼发育。通过将这些信息纳入这种图谱，这项研究突出了药物对发育中的人类可能产生的影响，在考虑孕期使用治疗药物是否安全时具有参考价值。

论文共同第一作者、威康-桑格研究所的 Ken To 博士说，“在人类骨骼和关节发育过程中，有无数个过程在协同作用，我们的研究描述了参与骨骼形成和头骨融合的细胞类型和机制。通过对这些进行研究，我们能够为与颅骨发育不良等先天性疾病相关的DNA变异提供背景信息，以便预测基因变化如何影响发育中的骨骼。最终，使用这种图谱可能有助于我们更好地了解年轻和衰老骨骼的状况。拥有这张骨骼形成的‘蓝图’还能帮助我们开发出在培养皿中培育骨骼和软骨细胞的有效方法，这具有巨大的治疗潜力。”

论文共同第一作者、威康-桑格研究所的Jan Patrick Pett博士说，“我们很高兴能绘制出首幅人类骨骼发育的多组学图谱，这对于了解骨骼如何生长以及治疗可能影响骨骼生长的疾病都具有巨大的潜力。我们的多层次、时间和空间分辨图谱实现了新的计算分析，我们利用这些分析构建了一种发育过程调控方式的综合视图。更清楚地了解骨骼形成过程中发生了什么，以及这对骨关节炎等疾病有何影响，有助于在未来找到新的治疗方法。”

论文共同通讯作者、人类细胞图谱共同创始人Sarah Teichmann教授说，“我们独特的免费骨骼图谱揭示了软骨、骨骼和关节在妊娠早期发育的新线索，首次详细介绍了参与其中的细胞和途径。该图谱将前沿空间技术与基因分析相结合，可供全球研究界使用。这份详细的骨骼发育时空图谱与其他研究相协调，使整个人类细胞图谱计划向全面了解人体在发育、健康和疾病等方面又迈进了一步。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Ken To et al. A multiomic atlas of human embryonic skeletal development. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08189-z.