《自然·医学》：科学家首次证实，病理学应答可以作为新辅助治疗的生存替代终点！

对于免疫新辅助治疗，病理学评估的意义受到重视。在免疫新辅助治疗临床研究中，病理学完全缓解（pCR；原发肿瘤[PT]+淋巴结[LN]中，0%残存活性肿瘤[RVT]）和主要病理缓解（MPR；≤10%RVT）作为替代终点。然而，当%RVT超过pCR和MPR后，其预后价值目前尚未深入探索。

在III期CheckMate816研究中，相较于化疗，新辅助纳武利尤单抗+化疗显著改善可切除非小细胞肺癌患者的无事件生存期（EFS）和pCR，成为首个获批的新辅助免疫治疗联合化疗策略。近日，《自然·医学》期刊上公布CheckMate816研究重要预设分析结果，证实免疫新辅助治疗后残留活性肿瘤越少，患者无事件生存期越长。

这项研究提供首个前瞻性证据支持%RVT可作为免疫新辅助治疗的生存期替代终点，由美国约翰·霍普金斯大学医学院的Janis M. Taube团队完成。

论文首页截图

Janis M. Taube团队对来自纳武利尤单抗+化疗组的141名患者、化疗组的126名患者的原发肿瘤样本进行病理学评估。采用适用于多种实体肿瘤类型的免疫相关病理应答标准（irPRC）给患者残存活性肿瘤评分（0-100%RVT）。

结果显示，在两个治疗组中，原发肿瘤为0%RVT（即pCR-PT）的患者无事件生存期（EFS）都得到显著改善。但是，化疗组中仅有4%人（n=5）达到pCR-PT，而纳武利尤单抗+化疗组中有32.6%人（n=46）达到pCR-PT。

对于接受纳武利尤单抗+化疗治疗的患者，pCR-PT与EFS改善相关，HR为0.18（95%CI 0.07-0.46）；每增加1%RVT-PT，EFS的HR增加0.017（HR 1.017，95%CI 1.010-1.025）。

研究团队还以%RVT-PT作为连续变量，建立纳武利尤单抗+化疗治疗的2年EFS预测模型，ROC曲线下面积达0.74。结果显示，接受纳武利尤单抗+化疗治疗后，%RVT-PT值为0%-5%、>5%-30%、>30%-80%、>80%的患者，他们的2年EFS率分别为90%、60%、57%、39%。也就是说，具有更深病理学反应、残留活性肿瘤更少的患者，可获得更好的生存结果。

没有观察到%RVT-PT与组织学亚型、PD-L1表达或肿瘤突变负荷、治疗相关不良事件发生率、淋巴结受累等临床特征相关。

%RVT-PT与患者生存

在纳武利尤单抗+化疗组中，淋巴结受累的患者如果在治疗后淋巴结完全缓解（pCR-LN），那么其2年EFS率与从未淋巴结受累的患者相当（86% vs 77%）。

另外，研究团队发现，与单独评估原发肿瘤病理学相比，对淋巴结进行病理学评估能够提供额外的预后信息。具体来说，原发肿瘤和淋巴结都为0%RVT的患者2年EFS率为92%，其中一个部位为＞0%RVT或两个部位都为＞0%RVT的患者，2年EFS率分别为76%和49%。

%RVT-PT+LN的预后价值

值得注意的是，影像学检查未能准确反映肿瘤病理学应答，部分患者在病理学上表现出缓解，但在影像学上未见明显变化，反之亦然。当循环肿瘤DNA清除率、影像学检查结果、病理学应答作为EFS的替代终点时，病理学应答为更优解。

几种替代终点的对比

总而言之，Janis M. Taube团队完成的这项研究，为病理学应答作为新辅助治疗中的生存期替代终点提供了首个前瞻性证据。鉴于%RVT的预后价值，及其可以通过常规外科病理学工作流程进行评估、且评分系统适用于多种实体肿瘤类型的优点，%RVT或将成为指导术后辅助治疗的生物标志物，有助于确立更精细的病理学反应终点，并最终在临床诊断中建立新的标准。