Neuro-Oncology：科学家成功测试转基因T细胞治疗人类胶质母细胞瘤的疗效

近日，一篇发表在国际杂志Neuro-Oncology上题为“NLGN4X TCR transgenic T cells to treat gliomas”的研究报告中，来自德国癌症研究中心等机构的科学家们通过研究首次成功检测了一种新形式的细胞免疫疗法在抵御小鼠脑瘤上的疗效。

胶质母细胞瘤是所有脑瘤中最具侵袭性的一种，其会在大脑中弥漫性地扩散且很难利用外科手术完全切除，化疗或放疗的效果非常有限；未来找到新型更加有效的治疗性策略治疗患者，临床医生和科学家们正在测试许多免疫治疗策略，包括所谓的过继T细胞疗法，这一疗法主要包括从患者机体中分离T细胞，并在培养皿中对其进行修饰，随后再将其转移回患者体内，目前临床医生正在寻找多种治疗方法。

研究者Lukas Bunse表示，这项研究中我们依赖于一种相对较新的概念，即T细胞受体转基因细胞（T cell receptor transgenic cells）。为此，研究人员首先在脑瘤患者中接种了名为NLGN4X (Neuroligin4X)蛋白的抗原片段，这种蛋白能参与突触的形成，其在胶质母细胞瘤细胞中会大量存在，但在健康的大脑组织中几乎检测不到。随后，研究人员从接种者的血液中分离出能被NLGN4X所激活的T细胞，并让这些T细胞携带上一种特殊的T细胞受体，其就能特异性地识别这些胶质母细胞瘤相关的抗原了。

图片来源：https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article/doi/10.1093/neuonc/noad172/7275527?login=false

然而，由于这种方法仅能获得少量的NLGN4X特异性T细胞，其并不足以进行细胞治疗，因此科学家们就采用了一种技巧，他们分离到了能编码NLGN4X特异性T细胞受体的基因，随后利用其来装备来自供体血液的T细胞或培养皿中的T细胞系，以这种方式，研究人员就能成功产生大量具有相同特异性的T细胞，而且这些T细胞都能识别癌症抗原NLGN4X。随后研究人员发现，NLGN4X特异性的T细胞能在培养皿中杀灭脑瘤细胞，利用转基因NLGN4X特异性人类T细胞所治疗的脑瘤小鼠对疗法的反应率大于40%，且其机体中的肿瘤缩小了，而且相比未治疗的小鼠而言，其存活时间更长了。

当看到这些最初的研究产生了如此有希望的结果后，研究者Bunse期望疫苗所诱导的能靶向作用脑瘤抗原的T细胞受体或许能作为一种有潜力的方法来帮助开发新型胶质母细胞瘤免疫疗法。在黑色素瘤中，诸如T细胞受体转基因T细胞就能延长某些患者的生命，研究者认为，我们也可以设想产生针对患者机体癌症抗原的T细胞受体转基因细胞疗法。在临床研发中，要比T细胞受体转基因细胞更为先进的是使用所谓的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），如今其已经被批准用于治疗多种白血病和淋巴瘤，但这两种细胞疗法在一个重要方面或许并不相同。研究者Bunse解释道，有了T细胞受体转基因细胞，我们就能靶向仅在癌细胞中发现的抗原，这些抗原片段或能通过被称之为MHC1类的呈现分子在细胞表面展示，而这对于CAR-T细胞的受体而言是不可能的。未来研究人员将会在临床中测试这一概念。

综上，本文研究结果表明，NLGN4X-TCR-T策略在临床前胶质母细胞瘤模型中展现出了良好的疗效，在全球范围内，研究人员首次提供证据表明有望利用疫苗诱导的人类TCR（T细胞受体）用于胶质母细胞瘤患者的现成治疗。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

C Krämer, M Kilian, Y C Chih, et al. NLGN4X TCR transgenic T cells to treat gliomas, Neuro-Oncology (2023). DOI:10.1093/neuonc/noad172