Cell子刊：樊春海院士团队等利用DNA水凝胶，决定雌性生殖干细胞命运

雌性生殖干细胞（FGSC）是最近发现的存在于哺乳动物出生后卵巢中的生殖系干细胞，其能够分化为卵母细胞，并在移植入卵巢后产生可育后代。长期以来，人们一直认为，在雌性哺乳动物出生前，雌性生殖细胞在减数分裂前期 I 的双线期停滞不前。FGSC 的发现使得生成新的卵母细胞以恢复受损的女性生殖功能成为可能，这在生殖医学和再生医学领域引起了极大的关注。

该领域的一个关键挑战在于体外调控 FGSC 在静息和激活状态之间的转换，以确保其固有的干细胞特性得以保持。然而，由于干细胞命运在很大程度上取决于天然细胞外基质（ECM）的生物物理特性，尤其是其粘弹性机械特性，传统的 2D 刚性培养环境（例如玻璃或塑料培养皿），难以提供调节细胞命运所必需的粘弹性机械信号。这种缺陷会导致干细胞的复制能力下降以及应激相关基因的上调，从而抑制其发育潜能。

上海交通大学樊春海院士、吴际教授，上海大学李江研究员等 Cell 子刊 Cell Biomaterials 上发表了题为：Dictating the fate of female germline stem cells using stiffness-programmed DNA hydrogels 的研究论文。

该研究首次将 DNA 水凝胶作为 3D 培养体系应用于雌性生殖干细胞（FGSC）的培养，该材料具有独特的可编程刚度特性，高刚度显著促进细胞铺展与增殖进程，而低刚度则能维持其可逆的静息状态。该研究证明，从低刚度（柔性）DNA 水凝胶中释放出的小鼠 FGSC 能够成功发育成卵母细胞、胚胎，并最终孕育出健康后代。

雌性生殖干细胞（FGSC）在出生后仍能产生新的卵母细胞，因此在生殖医学和再生医学领域具有广阔前景。然而，它们在体外干细胞特性的维持以及静息状态向激活状态转变的积极调控方面存在局限性，这大大限制了其应用。

在这项最新研究中，研究团队开发了基于 DNA 水凝胶的人工 3D 细胞外基质，以引导小鼠和猴来源的雌性生殖干细胞（FGSC）的命运。

该研究展示了一种分层的 DNA 交联策略，用于调控 DNA 水凝胶的刚度，且不受其化学成分和应力松弛率的影响。改良后的水凝胶刚度促进了细胞的铺展和增殖。值得注意的是，封装在低刚度（柔性） DNA 水凝胶（储能模量为 270 帕）中的 FGSC 保持静止状态，而去除水凝胶则会重新激活 FGSC。这种命运转变取决于机械诱导的肌动蛋白聚合和 Yes 相关蛋白信号转导。最后，研究团队证明了从柔性 DNA 水凝胶中释放出的小鼠 FGSC 能够成功发育成卵母细胞、胚胎，并最终孕育出健康后代。

该研究的核心发现：

该研究开发的 DNA 交联策略能够独立调节水凝胶的刚度；

在柔性 DNA 水凝胶中的 FGSC 保持静息状态，从中释放时重新被激活；

FGSC 命运转变依赖于 Yes 相关蛋白信号转导；

从柔性 DNA 水凝胶中释放出的小鼠 FGSC 能够发育成健康后代。

该研究首次将 DNA 水凝胶作为 3D 培养体系应用于雌性生殖干细胞（FGSC）的培养，该材料具有独特的可编程刚度特性，且与其他材料参数（例如化学组成、应力松弛率）存在解耦关系。实验证实，通过调控刚度可精确指导 FGSC 行为范式：高刚度水凝胶显著促进细胞铺展与增殖进程，而低刚度则能维持其可逆的静息状态。从低刚度 DNA 水凝胶中释放的 FGSC 展现出完全的发育潜能，成功发育形成功能性卵母细胞、胚胎及健康可育的子代。这些突破性发现奠定了可编程刚度 DNA 水凝胶作为 FGSC 研究的标准化生物工程平台地位，为静息-激活双向调控机制的深度解析提供新范式。更重要的是，这类智能化材料为体外精准操控干细胞命运建立了范式化工具，其模块化设计理念或将引领下一代细胞/组织工程技术的发展方向。