《细胞》子刊：突破！中美科学家首次证实，阴道微生物移植安全，且与剖腹产婴儿神经发育改善10%有关

七年前，西奈山伊坎医学院Jose C. Clemente团队，在《自然·医学》杂志上发表了一项石破天惊的研究成果[1]。

他们试图通过给剖腹产的婴儿涂抹妈妈阴道微生物的方式，重置剖腹产婴儿的微生物群，使其恢复到顺产婴儿的状态。四名剖腹产婴儿的研究数据显示，Clemente真的成功了。

不过，这个研究虽然开创了阴道微生物移植（VMT）的先河，但是没有探索这种做法对婴儿生长发育的长期影响。

七年后的今天，由南方医科大学珠江医院何彦，南方医科大学附属佛山妇幼保健院谢日华，上海交通大学附属第六人民医院陈天璐和西奈山伊坎医学院Jose C. Clemente领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·宿主和微生物》上发表重要研究成果[2]。

这项迄今最大规模的三盲随机对照临床研究首次证实：阴道微生物移植是安全的，而且阴道微生物移植与婴儿的神经发育情况改善有关。此外，他们还发现阴道微生物移植明显加速了剖腹产婴儿肠道微生物的成熟，并在出生后42天内调节了某些粪便代谢物的水平和代谢功能。

论文首页截图

剖腹产的诞生挽救了无数产妇和新生儿的生命，但也带来了一些不可忽视的问题。

流行病学研究发现，剖腹产与后代不良健康结局的风险增加有关，包括神经发育障碍、免疫和代谢性疾病等。其中一个重要原因就是剖腹产婴儿没有暴露于母亲阴道微生物群。

已经有大量基于人群或动物的研究表明，生命早期的共生微生物对宿主免疫和神经发育起着至关重要的作用。因此，如何恢复剖腹产婴儿的微生物群，并给他们带来健康益处，成为临床医生们关注的重点问题。

Clemente是最早开始阴道微生物移植的科学家，正如文章开头提到的，他在7年前开展的研究，证明了阴道微生物移植恢复剖腹产婴儿微生物群的可行性。后续的小鼠研究也发现，阴道微生物移植会影响小鼠的生长、免疫和大脑发育，表明阴道微生物移植在改善后代健康状况方面存在潜力。

然而，由于没有盲法随机对照试验（RCTs）的临床证据，阴道微生物移植的安全性和有效性一直存在较大争议。何彦等人发起的这个三盲RCTs研究，填补了这一领域的研究空白，有望将阴道微生物移植的研究推上正轨。

研究人员在南方医科大学第七附属医院共筛选了87名计划进行剖腹产的孕妇，其中76名孕妇随机分配到阴道微生物移植组（n=35）或对照组（n=41）。研究的安全结局包括出生后42天内的不良事件（AEs）和严重AEs（SAEs）。主要研究终点是出生后6个月的婴儿神经发育情况，由年龄和阶段调查表第三版（ASQ-3）总分衡量。

在研究期间，他们完成了对68名婴儿（阴道微生物移植组32名，对照组36名）出生后42天的微生物组和代谢组采样和分析；并使用ASQ-3获得了46名婴儿（阴道微生物移植组21名，对照组25名）3个月的神经发育数据和57名婴儿（阴道微生物移植组28名，对照组29名）6个月的神经发育数据。

研究流程示意图

首先是在安全性方面。在出生后的前42天，68名剖腹产婴儿中共发生了9例不良事件（13.2%）。在这些不良事件中，4例发生在阴道微生物移植组（12.5%），5例发生在对照组（13.9%），两组的不良事件发生率相似（P>0.999），没有严重不良事件发生。

最常见的不良事件是轻微的皮肤病，包括丘疹（阴道微生物移植组2例，对照组2例）、红斑（阴道微生物移植组1例，对照组1例）等。不过这些不良事件都较轻，婴儿很快就恢复了。

在研究中，没有给任何出现不良事件的婴儿使用抗生素或抗病毒药物，也没有婴儿因不良事件而退出试验。总的来说，与对照组相比，阴道微生物移植没有增加不良事件的风险。

不良事件发生情况

婴儿神经发育情况的研究结果，让人眼前一亮。

研究使用的ASQ-3问卷包括五个子领域：交流、大运动、精细运动、解决问题和个人社会技能。研究结果显示，阴道微生物移植组3个月时的ASQ-3总分明显高于对照组（P=0.022）。

到6个月时，阴道微生物移植组的ASQ-3总分增加了10.09%，明显高于对照组（P=0.014）。即使在调整胎龄、母亲年龄、母亲受教育水平、家庭人均月收入、婴儿性别、婴儿出生体重和出生后42天内的喂养方式等因素之后，阴道微生物移植组的ASQ-3总分仍然明显高于对照组。

3个月和6个月时的ASQ-3评分

在后续的研究中，研究人员还探索了阴道微生物移植对婴儿肠道微生物的影响，研究结果显示，与对照组相比，阴道微生物移植组婴儿的肠道微生物成熟的更快，而且与自然分娩婴儿更接近。此外，肠道微生物更快的成熟速度与更高的ASQ-3得分明显相关（p=0.008），这也与前面的研究结论相一致。

肠道代谢物分析显示，与对照组相比，阴道微生物移植组的肠道代谢组倾向于与自然分娩组聚集在一起。基于大量的研究数据，研究人员推测，阴道微生物移植可能是通过调节特定的肠道微生物菌属和代谢物来影响神经发育。

总的来说，这项迄今最大规模的三盲RCT研究首次证实，移植阴道微生物对剖腹产婴儿来说是安全的，而且与剖腹产婴儿的神经发育改善有关。不过，背后的机制有待进一步探索。

需要提醒大家的是，对于确实需要剖腹产的孕妈来说，这个早期研究并不能成为给婴儿移植阴道微生物的强有力证据。在接受《自然》杂志采访时，何彦认为他们这个研究是有价值的，但是现阶段并没有实际的临床意义。这个研究的价值在于，它让研究人员更有信心开展更大规模/更长时间的临床探索，以了解阴道微生物移植是否可以降低与剖腹产相关的疾病的发生风险。

期待后续的研究结果。希望剖腹产之后的这种简单干预方式，可以降低一些疾病的发生风险。

参考文献：

[1].Dominguez-Bello MG, De Jesus-Laboy KM, Shen N, et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean-born infants via vaginal microbial transfer. Nat Med. 2016;22(3):250-253. doi:10.1038/nm.4039

[2].Lepeng Zhou, Wen Qiu, Jie Wang, et al. Effects of vaginal microbiota transfer on the neurodevelopment and microbiome of cesarean-born infants: A blinded randomized controlled trial. Cell Host Microbe. 2023. doi:10.1016/j.chom.2023.05.022