Nat Neurosci：跨越物种对衰老进行“层析”——感觉皮层的“层”特异性变化

图1 实验设计概览

作者的第一个假设是，年轻和年长成人之间的皮层层结构架构相似。根据这一观点，如果皮层在衰老过程中变薄预期所有皮层层都会均匀变薄。为了研究皮层组织这一基本特征，使用初级躯体感觉皮层（SI）的手区作为模型系统，分析了年轻和年长成人（队列1）的结构和功能7T磁共振成像数据。采用触觉群体感受野建模方法来定位SI手区。SI皮层的分层定义采用了数据驱动的方法，将生物学上的II层和III层归为外层隔室，输入层IV归为中层隔室，V层和VI层归为内层隔室。与先前的研究结果一致，SI手区的平均厚度在年长成人中比年轻成人更薄。关键的是，整体皮层变薄主要由内层隔室厚度减少驱动，而中层隔室在年长成人中比年轻成人更厚。与年轻成人相比，年长成人表现出极强的证据支持总皮层厚度减少、内层厚度减少以及中层厚度增加。年轻与年长成人之间皮层层特异性厚度差异的结果否定了“层结构保留假说”。

图2 人类初级躯体感觉皮层结构分层架构的年龄相关差异

接下来，作者检验了“边界退化假说”。该假说认为，在初级躯体感觉皮层输入层IV中存在于拇指表征区域下方以及偶尔出现在单个手指表征区域之间的低髓鞘边界会随着年龄增长而退化。首先确认了初级躯体感觉皮层整体结构拓扑架构符合预期模式，即各个手指表征区域在微观结构组成上没有显著差异，而手部和面部区域则表现出微观结构差异表明它们属于不同的皮层区域。特别是，发现年长成人的面部区域表现出更明显的抗磁性对比。作者开发了一种自动边界检测算法，该算法未发现年轻和年长成人之间在输入层IV低髓鞘边界的有无或组成方面存在显著的年龄相关差异。年龄组之间在手部与面部边界区域的铁和钙含量上表现出的统计学趋势。同样的自动边界检测算法被应用于一名先天性单手个体的数据，结果显示该个体双侧半球均存在低髓鞘边界，即在缺失手臂的对侧和同侧半球都存在。因此，低髓鞘边界的结构在年轻成人、年长成人以及这名先天性手臂缺失的个体中具有相似性。这一结果否定了“边界退化假说”，并证实了此前在人类运动皮层中的一项观察结果。

图3 人类初级躯体感觉皮层的层特异性功能架构

作者在另一个独立队列中研究了年长成人与年轻成人相比，是否存在输入层IV感觉输入信号延长的证据。该队列包括11名年轻成人和10名年长成人。分别提取了每个个体在对侧初级躯体感觉皮层中，食指和中指表征区域在不同建模皮层深度下的静息态和触觉刺激引起的信号变化百分比。在年轻和年长成人中，信号与皮层深度之间均表现出拮抗性的中心-周围关系：信号在输入层IV达到峰值，而在邻近深度则最小。由于这种关系仅在感觉刺激期间出现，而在静息状态下未出现并且峰值出现在包含输入层IV的预期皮层层隔内，因此该信号峰值可作为衡量初级躯体感觉皮层输入层IV输入信号的指标。与年轻成人相比，年长成人表现出更显著的感觉输入信号峰值。这为“输入通道改变假说”提供了进一步证据，即皮层输入回路随年龄增长而发生变化。

图4 感觉衰老的分层模型

为深入理解大脑皮层老化过程中各层结构的特异性改变及其相关功能表现，我们利用超高场强7T活体MRI数据，研究了两组健康年轻与老年人群SI的层特异性结构与功能架构。同时，结合活体双光子钙成像和组织学分析，我们在年轻和老年小鼠中探究了SI对胡须刺激的表征，以揭示潜在的神经元机制。综合结果表明，感觉皮层的主要分层结构在衰老过程中并非保持不变。相反，皮层变薄主要由深层（如第V、VI层）退化驱动，而包含第四层的中间区域在老年人中反而表现出相对增厚的趋势。此前研究发现运动皮层（MI）的老化易损层为输出层（第五层）和浅层，而本研究发现，在SI中，与衰老相关的变化主要集中于感觉输入层（如第四层）和深层调节层。这些发现提示：皮层的层特异性退化模式依赖于不同脑区独特的微观结构架构，必须针对不同皮层区域分别描述不能一概而论。

本研究通过整合人类7T MRI与小鼠双光子成像，揭示感觉皮层老化具有层特异性和区域特异性：皮层变薄主要由深层退化驱动，而输入层（如IV层）在老年人中相对增厚，且SI的衰老模式（影响输入与深层）不同于MI（影响输出与浅层）。这表明皮层老化并非均匀过程，而是依赖于区域特异的微结构，打破了传统认知，为理解脑衰老机制、开发早期神经退行性疾病标志物及精准干预策略提供了重要依据。