Immunity：融合蛋白CiDRE使肺泡巨噬细胞容易受到SARS-CoV-2的侵袭

尽管自COVID-19大流行开始以来就进行了深入研究，但人们对 COVID-19 仍有许多不了解之处，特别是为什么有些病例会如此严重，而另一些病例却相对较轻。如今，在一项新的研究中，来自日本的研究人员发现了一种基因突变可能使一些患者更容易患上更严重的 COVID-19。他们指出一种特定免疫细胞亚型表达的融合基因转录本会使患者更容易出现严重的 COVID-19 症状。相关研究结果于2023年7月12日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity”。

细胞因子风暴（cytokine storm）是一种强烈的免疫反应，可在感染 COVID-19 时发生，给患者带来严重后果。当SARS-CoV-2与ACE2受体结合时，就会发生这种免疫反应，而ACE2受体由多种细胞类型表达，但目前仍不清楚是哪些细胞导致了细胞因子风暴。

论文共同第一作者Yuichi Mitsui说，“肺泡巨噬细胞是存在于肺部的免疫细胞，由于其 ACE2 表达量较低，因此一直被认为不容易受到 SARS-CoV-2 的感染。然而，最近的研究已表明，这些细胞确实可能被SARS-CoV-2入侵，并参与促进细胞因子风暴。”

为了确定肺泡巨噬细胞是否确实在严重COVID-19中发挥作用，这些作者分析了感染SARS-CoV-2的仓鼠与未感染仓鼠的基因表达情况。他们随后研究了人类患者的数据，以了解他们在仓鼠身上观察到的结果在临床上意味着什么。

图片来自Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.06.013。

论文通讯作者Takashi Satoh解释道，“这些结果非常明显。抗炎因子白细胞介素-10（IL-10）在受感染的仓鼠体内高度上调。重要的是，IL-10能诱导正常肺泡巨噬细胞表达ACE2，使它们容易受到SARS-CoV-2的侵袭。”

对患者样本的分析表明，IFNAR2基因的遗传多态性与COVID-19的严重程度显著相关，IFNAR2基因位于IL10RB（IL-10受体的一个亚基，可放大IL-10信号）附近。

这些作者发现在具有 COVID-19 严重性遗传风险的个体中，一种将两个基因融合在一起的通读转录本会产生一种融合蛋白，他们将它命名为“COVID-19 传染性增强双受体（COVID-19 infectivity enhancing dual receptor, CiDRE）”。表达 CiDRE 的肺泡巨噬细胞表达高水平的ACE2，并在 IL-10 存在的情况下遭受SARS-CoV-2大量入侵。

这项新的研究表明IL-10和CiDRE的高表达是导致严重COVID-19的潜在危险因素。看来，使用 IL-10R抑制剂 和 CiDRE 抑制剂治疗可能有助于预防 COVID-19 患者的细胞因子风暴。此外，首次报道免疫细胞中基于基因型的功能性通读转录本表明，其他通读转录本也可能在免疫细胞中发挥功能性作用。（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Yuichi Mitsui et al. Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.06.013.