Nature：奥密克戎新特性或将加速新冠流行终结

天花疫苗的发明，使得天花成为人类历史第一个被彻底消灭在地球上的病毒。人类与天花的斗争史可以说是活着的免疫学史，见证了现代医学的发展。

从爱德华琴纳发现挤奶女工不会感染天花，到天花病毒的成功消灭，主要得益于一种重要的免疫学机制被发现：交叉免疫保护。通俗来说，就是一种病原引起的免疫保护力可以同时产生对另外一种相似的病原的抵抗力。自此，科学利用交叉免疫保护机制成为我们设计疫苗的重要手段。

那么，如今肆虐全球的新冠毒株奥密克戎是不是也存在这种类似的机制呢？我们能否利用其来对抗未来的新冠流行呢？

最新一期的Nature给出了答案！

5月18日，加州大学旧金山分校、格莱斯顿病毒学研究所所长梅兰妮·奥特教授团队在Nature发表了题为《Limited cross-variant immunity from SARS-CoV-2 Omicron without vaccination》，该研究表明未接种疫苗者在奥密克戎感染时只能产生有限的交叉免疫保护，且其效果低于新冠德尔塔株，并无法针对其他变种产生有效的交叉保护力。但是，其能够增强已接种疫苗的保护力来产生广泛的交叉免疫保护。这一结果表明奥密克戎（Omicron）或许正在加速结束新冠大流行。

奥密克戎的变异性无需多言，先前已经文章中已经介绍过，感兴趣的可以翻翻近期的几篇相关推文。Nature：奥密克戎不断进化新亚型，免疫逃逸更强，造成新一波流行；为何新冠如此“生生不息，绵延不绝”？新冠变种BA.5：我狠起来连我自己都打！

目前，研究人员最关心的问题是已有感染抗体、疫苗和单抗治疗无效增加了奥密克戎突破感染（指在完成疫苗接种超过14天后接种者的新冠病毒检测结果呈阳性）和再感染的风险。

因此，正确评估奥密克戎感染诱导的免疫力强弱以及其对其他新冠变种毒株的交叉免疫保护力成为一个急需解决的问题。

Fig.1Robust infection of K18-hACE2 mice with Delta and ancestral variant, but not Omicron

首先，作者使用WA1、德尔塔和奥密克戎三个毒株在小鼠模型上进行了鼻腔攻毒实验，7天后检测体温、体重等感染指标。结果发现奥密克戎在三者中引起的感染最轻微（体重不变、体温略增加）。此外，在感染5天后，WA1和德尔塔攻毒组小鼠都出现了明显的抱团和精神萎靡等症状，而奥密克戎组则正常。在7天时，100%的WA1组小鼠和60%的德尔塔组小鼠到达实验终点，而奥密克戎组则正常存活。再次证明奥密克戎的轻症特点。

Fig. 2 Robust viral replication of WA1 and Delta, but not Omicron, in mice and human airway cells.

进一步地，为了评估奥密克戎病毒的复制动力学特征，作者对呼吸道和肺脏中的感染性病毒颗粒及其RNA水平进行了定量分析。结果显示，在两个组织中，奥密克戎都表现出较低的复制水平和较少的感染性病毒颗粒。

Fig. 3 Ancestral and variant of concern SARS-CoV-2 elicit immune responses in lungs of mice.

已有研究表明新冠感染会产生严重的T细胞耗竭和细胞因子风暴。因此，作者又对感染后小鼠的细胞因子表达和T细胞表型进行了评估。与WA1和德尔塔感染相比，奥密克戎感染早期诱导产生更低水平的CXCL10和CCL2。尽管细胞因子IL1α在三组间没有差异，但是奥密克戎组显示出一个更低表达的发展趋势。在对感染晚期的实验中也发现了类似的现象。这些结果表明奥密克戎产生的低炎性和低耗竭性T细胞激活可能与奥密克戎产生轻症和较低病毒复制数相关。

Fig. 4 Cross-variant neutralization of SARS-CoV-2 isolates by sera from infected mice. 

最后，作者对不同毒株间的中和抗体水平进行了评估。在WA1、德尔塔和奥密克戎三个毒株感染7天后收集血清，通过空斑实验测试了其对WA1、阿尔法、贝塔、德尔塔和奥密克戎的中和效果。结果发现奥密克戎组血清仅对奥密克戎有中和效果，其他各组或多或少存在一定的交叉免疫反应。这可能是与奥密克戎的高度突变的S蛋白以及其较低的病毒复制水平有关。值得注意的是：尽管WA1毒株和德尔塔具有相似的复制和引起炎症风暴的能力，但是其交叉免疫水平显著不同，这说明S蛋白的突变对交叉免疫反应起着重要作用。

Fig. 5Cross-variant neutralization of SARS-CoV-2 isolates by human sera.

为了进一步验证上述结果，作者又使用10名感染奥密克戎后恢复的患者血清重复了上述实验，结果与小鼠模型的类似。有趣的是，在接种疫苗后感染的奥密克戎患者血清对所有毒株都表现出较高的中和效率，其水平高于辉瑞三针疫苗接种者的抗体中和水平。这些结果说明奥密克戎感染可能增强疫苗产生的免疫保护力，从而产生一种“混合免疫”的方式，不仅针对奥密克戎，也能对其他新冠变种产生有效抵抗力。

文章最后，我们用通俗语言的来做个总结：没有接种疫苗者，感染奥密克戎不能刺激交叉免疫保护；而已经接种疫苗者在再次感染后可以产生有效的交叉免疫保护。这些结果为我们设计交叉型的多价疫苗提供了思路。

参考文献：

Suryawanshi, R.K., Chen, I.P., Ma, T. et al. Limited cross-variant immunity from SARS-CoV-2 Omicron without vaccination. Nature (2022).