IJMS：揭示PEDF蛋白丧失可能促进视网膜的年龄相关变化

视网膜是眼睛后面对光敏感的组织，而且与视网膜衰老相关的疾病，如老年性黄斑变性（AMD），可导致失明。在一项针对小鼠的新研究中，来自美国国家眼科研究所（NEI）的研究人员发现保护视网膜支持细胞的蛋白色素上皮衍生因子（pigment epithelium-derived factor, PEDF）的丧失可能会促进视网膜的年龄相关变化。这一发现可能会导致预防AMD和其他视网膜衰老疾病的疗法。相关研究结果近期发表在International Journal of Molecular Sciences期刊上，论文标题为“PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE”。

论文通讯作者、NEI蛋白结构与功能科主任Patricia Becerra博士说，“人们把PEDF称为‘年轻’蛋白，因为它在年轻的视网膜中含量丰富，但在衰老过程中却会下降。这项研究首次发现仅仅去除PEDF就会导致一系列模拟视网膜衰老的基因变化。”

视网膜由多层细胞组成，这些细胞一起检测和处理光信号，大脑利用这些信号产生视觉。视网膜中的感光细胞位于视网膜色素上皮（RPE）---一层支持细胞---之上。RPE滋养感光细胞，并回收称为“外节（outer segment）”的感光细胞碎片，每次感光细胞检测到光线时，外节就会被用完，其尖端就会脱落。

如果RPE不能将回收的旧的外节尖端的成分提供给感光细胞，这些细胞就会失去制造新外节的能力，并最终变得无法感知光线。如果没有RPE提供的营养物，感光细胞就会死亡。在患有AMD或某些类型的视网膜萎缩症的人中，视网膜中的RPE细胞的衰老（老化）或死亡导致视力下降。

Becerra实验室和其他实验室以前的研究已表明，PEDF能保护视网膜细胞，防止这些细胞受损和视网膜上的血管异常生长。RPE细胞产生并分泌PEDF蛋白。该蛋白随后与其受体PEDF-R结合，后者也由RPE细胞表达。PEDF的结合刺激PEDF-R分解脂质分子，即包围感光细胞外节和其他细胞区室的细胞膜中的关键成分。这个分解步骤是外节回收过程的一个关键部分。虽然科学家们已经知道PEDF的水平在衰老过程中在视网膜中下降，但不清楚PEDF的这种损失是导致视网膜中年龄相关性变化，还是仅仅与之相关。

小鼠RPE中的Serinf1缺失，图片来自International Journal of Molecular Sciences, 2022, doi:10.3390/ijms23147745。

为了研究PEDF在视网膜中的作用，Becerra及其同事们研究了一个缺乏PEDF基因（Serpin1）的小鼠模型。这些作者检查了这种小鼠模型中视网膜的细胞结构，发现RPE细胞核增大，这可能表明这些细胞的DNA包装方式发生了变化。RPE细胞还开启了四个与老化和细胞衰老有关的基因，而且PEDF受体的水平明显低于正常水平。最后，未加工的脂质和其他感光细胞外节成分已在视网膜的RPE层中积累。在衰老的视网膜中也发现类似的基因表达变化和RPE代谢缺陷。

论文第一作者、Becerra实验室研究员Ivan Rebustini博士说，“最引人注目的事情之一是缺乏PEDF蛋白的小鼠RPE细胞表面的PEDF受体的减少。"似乎有某种涉及PEDF的反馈回路，维持PEDF-R的水平和RPE的脂质代谢。”

虽然乍一看，这些PEDF阴性小鼠的视网膜似乎是正常的，但这些新发现表明，PEDF发挥保护作用，帮助视网膜经受创伤和老化相关的磨损。

Becerra说，“我们一直想知道PEDF的损失是由衰老驱动的，还是驱动衰老。这项研究，尤其是与脂质代谢和基因表达的改变有明显的联系，表明PEDF的丧失是视网膜衰老相关变化的驱动因素。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Ivan T. Rebustini et al. PEDF Deletion Induces Senescence and Defects in Phagocytosis in the RPE. International Journal of Molecular Sciences, 2022, doi:10.3390/ijms23147745.