PNAS：科学家发现能促进人类结直肠癌亚型发生的特殊转录因子

形成异质化组的结直肠癌（CRCs）能被分为表观遗传学亚型和转录亚型，表观遗传学亚型的基础，比如不同程度的启动子DNA超级甲基化，以及其与转录亚型之间的关联，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志PNAS上题为“Transcription factor expression repertoire basis for epigenetic and transcriptional subtypes of colorectal cancers”的研究报告中，来自约翰霍普金斯大学Kimmel癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，特定转录因子的表达或许在这个基因组的DNA甲基化程度中发挥着核心的角色，从而就会促进这些癌症不同亚型的发展，转录因子是一种能通过结合到附近DNA帮助开启或关闭特定基因表达的蛋白质，甲基化是一种特殊的过程，即在该过程中特定的化学基团会吸附到引导基因开启或关闭的DNA区域上。

通过研究这些转录因子在结直肠癌患者机体中的表达情况或许就能帮助揭示新型的生物标志物来帮助确定结直肠癌亚群患者的总体生存率，这些患者通常具有更高的生存率，而重要的是，其能对免疫检查点疗法和其它疗法产生更好的反应，免疫检查点疗法是一种能释放癌细胞对宿主机体免疫反应限制的的免疫疗法。研究人员甚至还能在癌前息肉中观察到转录因子表达的类似模式，这或许就能被临床医生用来确定哪些患者需要进行更为密切地随访来预防癌症的发生。

异常的DNA甲基化是癌症发生的一种众所周知的现象，但DNA甲基化的程度在相同组织类型的癌症中是不同的；研究者表示，一些结肠癌和其它癌症有着较高程度的DNA甲基化，而另一些癌症则DNA甲基化程度要低得多，从传统上来讲，这些被描述在基因组的一个区域被称之为启动子区域，其能帮助启动基因的转录过程，这些改变背后的确切机制目前研究人员并不清楚。

科学家发现能促进人类结直肠癌亚型发生的特殊转录因子。

图片来源：Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2301536120

在对一系列从管状腺癌（结肠的癌前息肉）和结肠肿瘤中提取的遗传物质进行的实验研究中，研究人员将癌症特异性转录因子表达的改变与结直肠癌及其癌前前体病变的甲基化改变联系了起来，这或许就为结直肠癌不同的分子亚型的起源和进化提供了一定的见解。具体而言，研究人员观察到，基因组中的一些甲基化增加的区域往往趋向于具有转录因子的结合位点，而这些位点会被下调或表达发生降低，在某些类型的结肠癌中，基于与癌症相关的遗传改变类型，转录因子常常会被上调或表达更高。

研究结果表明，癌症特异性的甲基化差异或许是由转录因子活性或表达的扰动而进化，而且研究人员在癌前息肉中也观察到了DNA甲基化模式的类似改变；研究者Yuba Bhandari博士说道，这些研究强调了转录因子表达的变化和相应的DNA甲基化变化或许是肿瘤发生过程中的早期事件；由于息肉并不会携带在成熟癌细胞中所发现的所有关键遗传改变，因此转录因子的改变或许就代表了癌前细胞中最早的分子调节子，这对于全基因组DNA甲基化改变有着非常深远的影响。

研究者还补充道，研究中所发现的一组特定的转录因子或许能帮助对结直肠癌患者的预后进行分层；这一点尤为重要，因为目前多项研究结果表明，特定亚型的结直肠癌会对免疫检查点抑制剂疗法反应最好，而其它亚型的效果或许并不太好；相关转录因子的表达谱或许有助于开发针对结直肠癌亚型更好的治疗性策略。综上，本文研究结果表明，这些转录因子表达的改变或许能区分基于转录组的一致分子亚型（CMS，consensus molecular subtypes），从而就能为CpG岛启动子DNA甲基化表型（CIMP）和CMS亚型提供共同的基础。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yuba R. Bhandari,Vinod Krishna,Rachael Powers,et al. Transcription factor expression repertoire basis for epigenetic and transcriptional subtypes of colorectal cancers, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI:10.1073/pnas.2301536120