Mol Cancer：环状RNA hsa_circ_0000467通过促进eif4a3介导的c-Myc翻译促进结直肠癌的进展

结直肠癌(CRC)是一种多发病的下胃肠道恶性肿瘤，常见于结肠和直肠的内膜。国际癌症研究机构估计，到2020年，全球约有193.1万例新诊断的结直肠癌(约占所有肿瘤的10%)，使其成为全球第二大最常诊断的肿瘤。此外，由于发生了约93.5万例CRC相关死亡，在2020年癌症相关死亡人数中，CRC排名第三。

预计到2035年，全球新发CRC病例数将增至250万例。由于手术器械和技术的不断改进，术前新辅助治疗和术后综合治疗逐渐规范化，CRC治疗的有效性大大提高。因此，早期结直肠癌患者的5年生存率超过90%。然而，所有结直肠癌患者的5年生存率仅约为60%。此外，对于诊断时已发生转移的患者，5年生存率低于20%。结直肠癌的发生是一个复杂的过程，受遗传、环境、饮食和生活方式等因素以及基因表达改变的影响。

环状RNA (circRNAs)是一种具有闭环结构的非编码RNA，它们不太容易受到RNA外切酶的影响，而且比线性RNA更稳定。细胞中含有高水平的环状rna，最近的研究表明，环状rna在肿瘤的发生和发展中起着至关重要的作用。它们调节多种生物过程，包括肿瘤细胞的生长、侵袭、迁移、血管生成和免疫逃逸。

在结直肠癌中，circRNA_0000392可以作为miRNA海绵吸附miR-193a-5p，上调PIK3R3表达，促进恶性进展。外泌体circLPAR1可以通过内吞作用进入CRC细胞并与eIF3蛋白结合，从而阻断METTL3与eIF3h的相互作用。这一过程抑制BRD4的翻译，最终抑制结直肠癌的进展。ciRS-122/miR-122/PKM2信号轴促进结直肠癌的糖酵解，从而促进癌细胞对化疗药物奥沙利铂的耐药性。此外，环状rna在结直肠癌的血管生成中起着重要作用。例如，circ3823可以通过ceRNA机制建立circ3823/miR30c-5p/TCF7信号轴，从而刺激CRC中的血管生成。然而，目前对环状RNA在结直肠癌中的作用的了解并不全面，因此需要进一步的研究。

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02052-5

近日，来自湖南省肿瘤医院的研究者们在Mol Cancer杂志上发表了题为“Circular RNA hsa_circ_0000467 promotes colorectal cancer progression by promoting eIF4A3-mediated c-Myc translation”的文章，该研究表明hsa_circRNA_0000467通过促进eif4a3介导的c-Myc翻译在CRC的进展中发挥作用，为结直肠癌的诊断和治疗提供了理论依据和分子靶点。

结直肠癌是世界上第二大常见的恶性肿瘤，其发病率每年都在增加。早期诊断和治疗对于改善结直肠癌患者的预后至关重要。环状rna是具有闭环结构的非编码rna，在肿瘤发生发展中起重要作用。然而，人们对环状rna在结直肠癌中的作用知之甚少。

通过生物信息学分析，研究者在CRC circRNA微阵列中筛选环状RNA hsa_circ_0000467，并通过原位杂交检测hsa_circ_0000467在CRC组织中的表达，评估hsa_circ_0000467表达水平与结直肠癌患者临床特征之间的关系。然后，通过CCK8法、EdU法、平板集落形成法、伤口愈合法和Transwell法在体外和小鼠CRC模型中评估hsa_circ_0000467在CRC生长和转移中的作用。

通过蛋白质组学分析和western blotting研究hsa_circ_0000467对c-Myc信号传导的影响。采用多体分析、RT-qPCR和双荧光素酶报告基因检测来确定hsa_circ_0000467对c-Myc翻译的影响。采用RNA pull-down、RNA免疫沉淀(RNA immunoprecipitation, RIP)和免疫荧光染色法评估hsa_circ_0000467对eIF4A3分布的影响。

circ467代原理图

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02052-5

研究结果表明：环状RNA hsa_circ_0000467在结直肠癌中高表达，与结直肠癌患者预后不良显著相关。体外和体内实验表明，hsa_circ_0000467促进结直肠癌细胞的生长和转移。机制上，hsa_circ_0000467结合eIF4A3抑制其核易位。此外，它还可以作为支架分子，结合eIF4A3和c-Myc mRNA在细胞质中形成复合物，从而促进c-Myc的翻译。反过来，c-Myc上调其下游靶点，包括细胞周期相关因子cyclin D2和CDK4以及紧密连接相关因子ZEB1，下调E-cadherin，最终促进CRC的生长和转移。

circ467在CRC恶性进展中的可能机制

图片来源：https://doi.org/10.1186/s12943-024-02052-5

综上所述，本研究发现circ467可以通过结合eIF4A3提高c-Myc的蛋白翻译效率，从而促进CRC的恶性进展，这一发现意义重大，因为它强调了一种以前未知的癌症进展机制，该工作为CRC的进展机制和CRC治疗的潜在治疗靶点提供了新的见解。(生物谷 Bioon.com）

参考文献：

Xianjie Jiang et al. Circular RNA hsa_circ_0000467 promotes colorectal cancer progression by promoting eIF4A3-mediated c-Myc translation. Mol Cancer. 2024 Jul 31;23(1):151. doi: 10.1186/s12943-024-02052-5.