告别面部痘痘困扰！Int Immunopharmacol：芳烃受体激活促肥大细胞自噬，开启面部痘痘治疗新路径

宝子们，有没有过这样的经历：精心准备出门约会或参加重要聚会，临出门前对着镜子一看，脸上不知何时冒出了红斑，还有些小丘疹若隐若现，瞬间心情就像坠入了冰窖。又或者在日常工作中，总感觉面部灼热、瘙痒，让人坐立不安，严重影响了生活和社交。其实，这可能就是玫瑰痤疮在作祟。这种慢性炎症性皮肤病，困扰着许多人。传统治疗手段如使用甲硝唑、壬二酸、异维A酸等药物，虽有一定疗效，但往往伴随着诸如皮肤瘙痒、灼烧感、潜在的视网膜病变及致畸风险等副作用。激光疗法虽能缓解红斑症状，但对于丘疹脓疱性病变效果不佳，且费用高昂。

近期一项发表在Int Immunopharmacol的研究Activation of aryl hydrocarbon receptor ameliorates degranulation of LL-37 induced mast cells in rosacea through enhancing autophagy为玫瑰痤疮治疗带来了新的希望。研究发现，肥大细胞在玫瑰痤疮的发病过程中起着关键作用。在患者的皮肤病变部位，肥大细胞数量显著增加，这些被激活的肥大细胞会释放出多种细胞因子，如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、基质金属蛋白酶（MMP9）等，这些细胞因子进一步加剧炎症反应，推动病情发展。

在本研究中，科研人员以肥大细胞（RBL-2H3）为研究对象，用LL-37处理模拟玫瑰痤疮环境。随后加入AhR激动剂tapinarof，并利用自噬激动剂（RAPA）和抑制剂（CQ）探究其机制。

研究结果显示，在细胞脱颗粒与炎症因子表达方面，LL-37处理后，肥大细胞内的脱颗粒标记物Cma1和Tpsab1在蛋白和mRNA水平上随时间显著上升，24小时达到高峰，同时炎症因子IL-6、MMP9和TNF-α的mRNA表达也在24小时明显增加。而tapinarof处理24小时后，Cma1和Tpsab1的蛋白及mRNA表达大幅降低，IL-6、MMP9和TNF-α的mRNA表达也显著下降，表明tapinarof能有效抑制肥大细胞脱颗粒及炎症反应。

观察自噬标记物变化发现，随着tapinarof浓度增加，Western blot检测发现LC3B-I逐渐向LC3B-II转化，p62含量减少。经Image J软件分析，证实自噬在tapinarof作用下增强。免疫荧光染色显示，tapinarof+LL-37组中LC3B-II点状聚集数量比仅LL-37诱导的肥大细胞明显增多，进一步证明tapinarof促进自噬。

在自噬调节剂与tapinarof协同关系方面，对于自噬激动剂RAPA，浓度高于5 μM会降低细胞活力，但5 μ MRAPA与10 μM tapinarof共同作用于16 μM LL-37诱导的肥大细胞24小时或48小时后，Western blot结果显示LC3B-II表达随tapinarof处理时间延长而上升，验证了自噬增强效果。对于自噬抑制剂CQ，浓度高于5 μM显著降低细胞活力，在16 μM LL-37处理24小时的细胞中，先加5 μM CQ处理4小时再用tapinarof处理24小时后，与未加CQ组相比，CQ仅部分抑制tapinarof诱导的自噬，且RT-qPCR分析表明CQ使Cma1、Tpsab1、MMP9、TNF-α和IL-6表达增加，证实自噬在tapinarof缓解炎症中起关键作用，且CQ可逆转tapinarof的部分抗炎效果。

图 1. tapinarof减轻肥大细胞中的玫瑰痤疮样炎症

图 2. tapinarof诱导自噬以减少肥大细胞中的玫瑰痤疮样炎症反应

此前研究已表明AhR激活可改善小鼠玫瑰痤疮样皮疹并抑制相关细胞信号通路，此次研究进一步明确了其通过增强自噬减轻肥大细胞脱颗粒从而缓解玫瑰痤疮的机制。尽管目前该研究仅处于体外实验阶段，但已为玫瑰痤疮的治疗研究指明了新方向。未来还需开展动物及临床研究进一步验证，若能成功转化为临床应用，有望为玫瑰痤疮患者带来更有效、更安全的治疗方案，极大地改善患者的生活质量，推动皮肤病治疗的发展。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Chen S, Hu H, Wu J, et al. Activation of aryl hydrocarbon receptor ameliorates degranulation of LL-37 induced mast cells in rosacea through enhancing autophagy. Int Immunopharmacol. Published online December 29, 2024. doi:10.1016/j.intimp.2024.113910