Nat Med | 中山大学徐瑞华/王峰发现治疗不可切除化疗难治性局部晚期或转移性微卫星稳定/高效错配修复结直肠癌的新策略

尽管化疗和靶向治疗取得了进展，但大多数不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌(CRC)患者的预后仍然很差。免疫检查点抑制剂(ICIs)，如PD-1抗体和CTLA-4抗体，在具有特定遗传特征的CRC患者中显示出令人印象深刻的临床益处。然而，大多数具有微卫星稳定/错配修复(MSS/pMMR)表型的患者(>90%的晚期CRC病例)对ICI单药治疗反应不佳。

最近的研究强调了抗血管生成治疗的潜力，通过促进血管正常化，促进效应T细胞的浸润，同时减少调节性T细胞和髓源性抑制细胞的募集。此外，抗血管生成治疗可以破坏干扰素- γ介导的负反馈回路，下调缺氧诱导的免疫抑制信号，如程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)。此外，在ICIs中加入抗血管生成药物可以有效抑制肿瘤中VEGF诱导的多个免疫检查点的表达。因此，一些临床试验已经探索了将免疫检查点阻断与抗血管生成治疗相结合的潜在协同效应。

三联用药不仅对无肝转移的结直肠癌患者有效，对有肝转移的结直肠癌患者也有效。在该研究中，双臂肝转移患者在18wPFS率、ORR、DCR和中位PFS率方面与未受累肝脏的患者相比表现出数值上的差。然而，在三联组中，肝转移患者的18wPFS率、ORR、DCR和中位PFS率与无肝转移患者相当。这些发现表明，三联疗法甚至可以在免疫耐受环境(如肝脏)中刺激免疫激活。

临床试验的反应率和长期结果数据（Credit: Nature Medicine）

该研究还通过对患者样本进行RNA测序，初步探索了三联疗法疗效的潜在机制。在该研究中，除了CD8+ T细胞浸润增加外，在整个过程中，从抗原呈递到靶细胞的破坏，与抗肿瘤免疫反应相关的信号通路在三联体治疗组中显著上调，这表明三联体联合治疗可能将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，其特征是免疫细胞浸润增强。因此，该研究也建立了表观遗传失调、血管生成和免疫治疗之间的联系，从而为进一步的研究和临床应用奠定了基础。

与双联组相比，三联组方案在接受过至少两种姑息性全身治疗的患者中表现出良好的耐受性，任何级别TEAEs和治疗相关致命AEs的发生率相似。两个致命的治疗相关AEs被认为是免疫相关的。此外，一些3级及以上的不良事件，如血小板减少症和中性粒细胞减少症，在三胞胎组中更为常见。总之，该研究为在MSS/pMMR不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者中联合使用齐达胺和辛替单抗或不使用贝伐单抗提供了有希望的初步结果。三联疗法的治疗效果优于单联疗法，这种疗效的潜在机制与CD8+ T细胞的浸润和活化有关。总的来说，三联疗法可能是MSS/pMMR晚期结直肠癌的有效治疗选择。