JTO：术前检测早期肺癌患者的ctDNA，是识别高危患者、优化辅助治疗的“胜利之匙”！

毕竟对EGFR、ALK等驱动基因阳性的患者，靶向新辅助治疗还没取得突破，靶向辅助治疗是手术后的事情；而对驱动基因阴性患者，免疫新辅助治疗也是“不限人群”的，那术前等待相对费时的检测结果，意义何在呢？近日发表在Journal of Thoracic Oncology期刊的一项最新研究成果显示：不妨考虑把检测对象换成ctDNA，既快捷灵便又有信息量！

韩国三星医学中心研究者与阿斯利康精准医学部门团队合作，分析了近900例分期为I-II期的EGFR/ALK突变阴性NSCLC患者术前血样，发现检出ctDNA阳性可预测I期肺腺癌患者的不良预后，患者2年无复发生存（RFS）率相对低了20%，实际预后与II期肺腺癌患者接近，但ctDNA阳性也与肿瘤PD-L1高表达显著相关，或提示患者适合免疫辅助治疗[1]。

论文首页截图

此前评估ctDNA检测在早期NSCLC中应用的研究虽说不少，比如吴一龙教授团队2022年在Cancer Discovery期刊发表的重要研究认为，以ctDNA检测评估分子残留病灶（MRD），或可识别一部分早期NSCLC中的“治愈人群”[2]，但这些研究大多把焦点放在了术后随访期的检测，所以本次研究也在一定程度上填补了知识空白。

研究者们采用的检测方法是基于血浆的ctDNA甲基化检测，以此得到患者的肿瘤甲基化分数（TMeF），再评估TMeF作为生物标志物的价值，即是否与患者肿瘤组织学等级、临床-病理分期升期、PD-L1表达及患者生存预后（RFS或总生存期/OS）存在显著相关性。

ctDNA检测及分析结果表明，31%的I期NSCLC、71%的II期NSCLC患者术前血样ctDNA检测阳性，肺鳞癌或其它组织学类型患者阳性率远高于腺癌患者（81% vs. 22%），II期肺腺癌患者的阳性率也显著高于I期患者（47% vs. 13%, P<0.001）；ctDNA阳性患者肿瘤体积显著较大，PET-CT检测的SUVmax值也显著较高（腺癌中为10.32 vs. 2.91），提示肿瘤代谢活性更强，且ctDNA阳性与患者术后病理分期高于临床分期风险更高相关。

但结合患者RFS、OS数据进行的分析显示，ctDNA阳性仅在I期肺腺癌患者中对患者预后有提示意义：阳性患者的2年RFS率与II期肺腺癌全人群（73%）或ctDNA阳性II期肺腺癌患者（70%）接近，OS分析结论也相似。研究者们表示，这一方面可以提示I期患者中存在相对高危人群，同时也表明II期患者的ctDNA检测阳性阈值可能仍需明确。

ctDNA阳性I期肺腺癌患者的生存预后与II期肺腺癌患者接近

同时研究还发现，术前ctDNA阳性也与肿瘤组织学级别、PD-L1表达水平均有明确相关性，例如前面提到的ctDNA阳性I期肺腺癌患者，PD-L1阳性占比就达到55%，且24%为PD-L1高表达（≥50%），可从现有免疫辅助治疗中显著获益，比例明显高于ctDNA阴性I期肺腺癌患者（PD-L1阳性率29%，高表达仅占8%），这对精准辅助治疗就有了指导意义。

ctDNA阳性与肿瘤PD-L1表达水平也有明确关联

研究者们在论文中表示，许多I期肺腺癌患者当前并未接受新辅助或辅助治疗，以充分降低术后癌症复发/转移风险，精准治疗显然还有施展空间，将术前ctDNA检测融入未来的临床研究，就是很好的探索方向，而且检测患者血样的便捷程度和结果回报速度，也明显比基于肿瘤活检样本的检测更实用，这会非常有助于研究成果的转化。

参考文献：

[1]Hong T H, Hwang S, Dasgupta A, et al. Clinical Utility of Tumor-Naïve Pre-surgical ctDNA Detection in Early-stage NSCLC[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2024.

[2]Zhang J T, Liu S Y, Gao W, et al. Longitudinal undetectable molecular residual disease defines potentially cured population in localized non–small cell lung cancer[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(7): 1690-1701.