Science子刊：揭示引发前列腺癌药物耐受性的新型分子机制

前列腺癌是美国男性最常见的一种癌症，由于能早期发现以及采用了雄激素剥夺疗法，很多患者都能存活很长时间，然而，尽管患者得益于疗法，大部分患者最终仍然会出现药物耐受性以及疾病的复发。

近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting”的研究报告中，来自华盛顿大学等机构的科学家们通过研究揭示了前列腺癌细胞如何通过雄激素受体蛋白的分子修饰来对疗法产生耐药性，同时他们还识别出了一种潜在的疗法能克服癌细胞这种耐药性。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abg4132

几十年来，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy）一直是前列腺癌治疗的主流策略，这种疗法的目的就是通过靶向作用雄激素受体信号的外科手术或其它疗法来减少患者机体中刺激前列腺癌细胞生长的雄激素水平。雄激素剥夺疗法能极大改善患者的存活率，但患者几乎总是会出现疾病复发，即去势难治性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer）。科学家们还发现，耐药性主要是由于通过不同的机制来重新激活雄激素受体信号，为此，研究人员开发了诸如恩杂鲁胺和阿比特龙等新型药物来克服这种耐受性，但不幸的是，患者也会在相对较短的时间里对这些药物产生耐受性，如今研究人员识别出了这些新一代药物的多种耐药性机制，但这些修饰似乎并不存在于所有患者机体中，这就表明或许还存在其它耐药性机制。

这项研究中，研究人员想通过研究识别出前列腺癌患者对恩杂鲁胺和阿比特龙的替代性耐受机制，他们进行了一系列实验室研究，重点分析了雄激素受体的分子修饰以及其与其它蛋白质和DNA之间的相互作用，结果发现，雄激素受体或许会在两个不同的位点发生化学修饰，首先，一个磷酸基团会被名为ACK1的蛋白添加到雄激素受体蛋白上，这种化学修饰或许就允许进行第二次修饰，在这一过程中，一种乙酰化的化学基团就会被添加上去。这种修饰发生在雄激素受体的一种特殊位置，从而就使其变得较为活跃，即使在药物恩杂鲁胺存在的情况下依然如此，这些组合性的事件或许就会导致一种正反馈回路发生，而在此期间，雄激素受体会进一步增加自身的水平以及ACK1蛋白的水平。

研究人员在小鼠实验中证实了这些分子修饰的重要性，他们利用一种名为(R)-9b能靶向作用ACK1的ACK1抑制剂来治疗对恩杂鲁胺/阿比特龙耐受性的前列腺癌或许就能抑制肿瘤生长，并能降低ACK1、雄激素受体以及雄激素受体所调节的其它关键基因的表达水平；重要的是，研究人员还发现，相比正常前列腺组织而言，ACK1的表达水平以及修饰后的雄激素受体或许在前列腺癌患者的样本中表达水平较高，而且其表达在整个癌症进展过程中会不断增加。

研究者Nicholas Lawrence博士说道，这些综合性的观察性结果表明，这些雄激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对于去势难治性前列腺癌的发生非常重要。而识别出ACK1激酶抑制剂或许就能有力挫败上述两种修饰，实际上，ACK1抑制剂目前尚未进入临床试验，这些数据或许就为开发治疗去势难治性前列腺癌的新型疗法奠定一定的基础，而这是目前科学家们正在努力的方向。

综上，本文研究结果表明，这些研究数据揭示了雄激素受体中的时间修饰过程，从而就会使得前列腺癌渐进式地进化，从而抵达一种弹性状态的去势难治性前列腺癌，也为开发新型疗法提供了新的研究线索和理论支撑。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

MITHILA SAWANT，KIRAN MAHAJAN，XARUN RENGANATHAN, et al. Chronologically modified androgen receptor in recurrent castration-resistant prostate cancer and its therapeutic targeting, Science Translational Medicine (2022). DOI: 10.1126/scitranslmed.abg4132