治愈在出生前——记世界首例宫内脊柱裂干细胞治疗

出生缺陷的危害性已不必赘述。国家卫健委指出，应采取婚前孕前检查、产前筛查与诊断、新生儿疾病筛查三级预防措施来减少出生缺陷的发生。不过，在这个体系下，一级、二级预防主要以筛查和诊断为重，对于已然发生的疾病的干预治疗往往局限在新生儿阶段。事实上，在胎儿出生前，在子宫内就对其进行手术治疗，也属于出生缺陷的二级预防，只是目前还不为大众所熟知。尤其是对于那些需要尽早采取措施遏制其发展的疾病，如果能把干预治疗提前到胎儿阶段，不仅能够挽救许多原本在宫内就被宣判“不适合出生”的幼小生命，还能把疾病在出生后的影响降到最低，提升“患儿”的生活质量。

干细胞疗法则被誉为再生医学，通过利用对干细胞进行体外分离、培养、定向诱导分化等，培养出全新的、正常的细胞、组织、器官再移植到体内，修复或重建正常的细胞和组织，从而恢复机体功能。使用独特的干细胞“补丁”，在母亲子宫内对胎儿进行修复，又将创造什么样的奇迹？2021年3月2日，经FDA批准，加州大学戴维斯分校的研究团队宣布启动世界上第一个宫内使用干细胞治疗脊柱裂的临床试验CuRe（Cellular Therapy for In Utero Repair of Myelomeningocele），引起不小的轰动。而今，已有三名婴儿在接受CuRe试验后出生。

脊柱裂又称椎管闭合不全，是最常见的神经管缺陷之一，最严重时表现为脊髓脊膜膨出（Myelomeningocele，MMC）。大多数的脊柱裂可由母亲在妊娠期间补充足量的叶酸来避免。在美国，每天约有4名患有脊柱裂的婴儿降生。如不进行治疗，暴露的脊髓会导致严重的神经损伤，导致认知能力、行动能力、排尿和肠道功能等终身障碍。以往研究表明，脊柱裂对患者健康造成的影响会在怀孕期间随着脊髓暴露时间的延长而增加，在孕中期就进行手术能够有效预防脊柱状况不断恶化带来的神经损伤，预后好于出生后再进行手术。早在2018年夏天，英国大奥蒙德街儿童医院、伦敦大学学院医院以及伦敦大学学院的联合小组就成功完成了两例脊柱裂胎儿的宫内手术——打开子宫，暴露出脊柱裂的部分，闭合缺陷，再修复子宫。虽然脊柱裂并未被完全治愈，但孩子出生后的残疾几率更低，生活质量也会更好。

不过，加州大学戴维斯分校的研究团队不想止步于此。他们采用生物材料作为支架固定人胎盘来源的间充质基质细胞（mesenchymal stromal cell）制成“补丁”贴片，覆盖在胎儿暴露的脊髓上随胎儿一同发育成长，以期逆转神经损伤改善胎儿的运动功能。而在这之前，虽然宫内手术已经成为标准治疗方案，“但仍有一半以上的脊柱裂儿童无法独立行走。”世界首位女性胎儿外科医生、加州大学戴维斯分校健康中心教授兼外科主任、CuRe试验的首席研究员Diana Farmer说，“迫切需要一种可以预防或减轻这种疾病严重程度的治疗手段。”

十多年来，Farmer一直致力于这项针对脊柱裂的人体临床试验。Farmer专门邀请生物医学工程教授、开发促进组织再生的细胞疗法的领军人物王爱军一起成立了外科生物工程实验室，希望借此找到利用干细胞和生物工程提高手术效果改善手术结局的方法。几年前，她还与儿科外科医生Shinjiro Hirose一起创办了加州大学戴维斯儿童医院胎儿护理和治疗中心，为提高护理标准做准备。CuRe试验的第一阶段得到了来自干细胞机构加州再生医学研究所（the California Institute for Regenerative Medicine，CIRM）的900万美元资助。

图2 Diana Farmer和王爱军（图源：加州大学戴维斯分校健康中心官网）

与加州大学戴维斯分校兽医学院的合作也证实了干细胞治疗在动物身上是安全而有效的：对具有MMC缺陷的双胞胎绵羊实施了宫内手术，接受了干细胞贴片的那只就像正常的羊羔那样生下来就可以行走，而另一只未接受干细胞贴片的则甚至不能用后腿站立。研究人员认为，是胎盘干细胞和它们分泌的许多重要生长因子——Farmer称之为“神奇的干细胞汁”——保护了神经元免于死亡。但是，研究团队还需要在更一个接近人类的动物模型上实施手术，而且在这种动物上脊柱裂是自然发生的。斗牛犬成为了他们的选择。三色英国斗牛犬Myrtle就是参与试验的一员，脊柱裂使她大小便失禁和无法使用后躯，而现在，她能够走路和爬楼梯了。

图3 斗牛犬Myrtle（图源：加州大学戴维斯分校官网）

动物实验给出了漂亮的成绩，FDA随后批准启动宫内干细胞治疗MMC的人体临床试验。来自德克萨斯州奥斯汀的Emily成为了该试验的第一位参与者。就在Emily得知自己发育中的孩子患有脊柱裂的同一天，她也听说了CuRe试验，这是她无法拒绝的“救命绳索”。宫内手术计划于2021年7月12日进行，那时Emily妊娠25周05天。手术用的干细胞贴片诞生于一个GMP实验室，制作耗费四天时间。外科生物工程中心的科学家Priya Kumar说：“我们花费在拉出细胞上的时间、在支架上种植的时间、移交给手术室团队的时间，都至关重要。”

Emily，以及40人的手术和细胞准备团队共同完成了医学史上的第一次。全身麻醉后，外科医生在Emily子宫上切开小口，使胎儿飘动到切口附近，暴露出脊柱裂缺损。然后是关键时刻：把干细胞贴片放置在胎儿裸露的脊髓上。团队宣布手术成功。“干细胞贴片放置顺利。母亲和胎儿都做得很棒！”Farmer说。

2021年9月20日，Emily妊娠妊娠35周05天，Robbie降生了。Farmer对这一天期盼已久，按她预计，如果Robbie未接受治疗，那么出生时将会患有腿部麻痹。令人惊喜的是，孩子一出生就开始蹬腿了。Farmer回忆当时依然激动：“我记得很清楚我说，‘天哪，我想她在扭动脚趾！’”尽管观察的结果并不代表官方的确认，但仍然显示出巨大的前景。

图4 Emily和出生15天的Robbie（图源：加州大学戴维斯分校健康中心官网） 

不过，CuRe团队对作出结论仍然抱有谨慎态度。他们表示，在试验的这个安全阶段还有很多东西需要学习。CuRe试验计划总共治疗35名患者。他们将对迄今为止在试验中诞生的三名婴儿进行持续的检测直至6岁，以全面评估手术的安全性和有效性，尤其是在婴儿30个月大时，重点检查他们的行走和便盆训练。

“这次经历比生活更重要，超出了所有人的预期。我希望这项试验能够提高许多患者的生活质量，”Emily说，“我们很荣幸能成为历史的一部分。”