Nature子刊：科学家创造出6条腿的基因工程小鼠

这只六条腿的动物不是昆虫，而是一只在生殖器的位置长出了额外两条腿的小鼠。

该研究于2024年3月20日发表于 Nature Communications 期刊，论文题为：Tgfbr1 controls developmental plasticity between the hindlimb and external genitalia by remodeling their regulatory landscape。该研究揭示了DNA三维结构的变化如何影响胚胎发育的。

一开始，葡萄牙Gulbenkian科学研究所的发育生物学家 Moisés Mallo 在研究一种生长因子受体蛋白——Tgfbr1，它参与了胚胎发育的多个方面。他们在小鼠胚胎发育中途敲除了Tgfbr1基因，以观察这种变化如何影响脊髓发育。

不久后，Moisés Mallo 的研究生 Anastasiia Lozovska（论文的第一作者）向他汇报了最新的实验发现——其中一个基因工程胚胎的生殖器看起来像是两个额外的后肢。这一发现让这项研究走上了一条意想不到的道路。Moisés Mallo 表示，不是我选择了这个项目，而是这个项目选择了我。

基因工程小鼠胚胎骨骼的三维重建显示了其正常和多余的肢体（正常肢体为绿色，多余肢体为洋红色）

现代四足动物的后肢和外生殖器被认为源自一个拥有共同祖先的原基（primordium），而进化产生了广泛的结构多样性，以适应该物种所占据的生态位中的高效运动和交配。

正常的小鼠胚胎有四个肢体。而在发育过程中敲除Tgfbr1基因的小鼠胚胎在原本生殖器的位置长出了额外两个后肢，也就是有六个肢体，并且它缺少真正的外生殖器，一些内脏器官从腹部突出。

Moisés Mallo 团队在进一步研究这种六足小鼠后发现，尽管与祖先的进化距离很远，但小鼠外生殖器的原基仍保留了接受后肢命运的能力。在敲除Tgfbr1基因的情况下，泄殖腔周围的中胚层以牺牲外生殖器为代价产生了两个额外的后肢。

此前的研究已经证明，后肢和生殖器原基共享许多关键的调控因子。Tgfbr1通过调控基因调控网络的可及状态来控制对这些调控因子的响应，即通过改变调控因子的DNA的折叠方式，来指导是形成生殖器还是肢体。Tgfbr1基因的敲除会通过改变这些调控因子的活性，导致缺少真正的外生殖器，并产生额外的后肢。

这项研究揭示了一种显著的组织可塑性，可能对四足动物后肢/生殖区域的进化产生影响，并确定了Tgfbr1活性的额外机制。研究团队希望确定Tgfbr1及其亲缘关系是否影响其他系统（例如转移性癌症和免疫功能）的DNA结构。他们还研究了同样的机制是否在爬行动物的半阴茎（蛇类等爬行动物特有的双阴茎的现象）的发育中起作用。