EMBO Rep：组合使用Hippo 和 MAPK信号通路靶向疗法有望治疗间皮瘤

作为一种由石棉引起的癌症，间皮瘤（mesothelioma）是一种预后极差的破坏性癌症，目前几乎没有有效治疗这种癌症的方法。每年约有900名澳大利亚人被诊断出患有间皮瘤。来自彼得-麦卡伦癌症中心、莫纳什大学和墨尔本大学等研究机构的研究人员正在利用他们对一种古老信号通路——Hippo的了解，寻找治疗间皮瘤的新方法。

20 年前，彼得-麦卡伦癌症中心的小组负责人Kieran Harvey博士帮助发现了“Hippo”信号通路，并在其职业生涯中一直试图进一步了解这一通路如何控制器官生长，以及如何靶向它来治疗癌症。

Hippo信号通路通过调节YAP和TAZ在细胞核核的丰度来控制转录，YAP和TAZ与TEAD1-TEAD4 DNA结合蛋白一起激活转录。近期，科学家们报道了几种针对YAP和TEAD的小分子抑制剂，其中一些已进入临床试验阶段，有潜力用于治疗Hippo通路失调的不同癌症，尤其是间皮瘤，这是因为这一信号通路是间皮瘤背后的驱动力。

Harvey博士说，看到他的发现带来了潜在的临床治疗方法，这是令人难以置信的，这些方法正在彼得-麦卡伦癌症中心的间皮瘤患者中进行测试。他说，“这些新疗法通过抑制TEAD（一种有助于控制器官生长的蛋白）发挥作用。但是，患者很可能会对这类治疗产生抗药性，因此我们一直在研究阻止这种情况发生的方法。”

在一项新的研究中，Harvey博士及其团队对对间皮瘤细胞进行了全基因组CRISPR/Cas9筛选，发现MAPK信号通路会导致对TEAD抑制的抵抗力。他们指出来自Hippo、MAPK 和 JAK-STAT 信号通路的基因发生的突变都会调节间皮瘤细胞系对 TEAD 棕榈酰化抑制剂的反应。相关研究结果于2024年8月5日在线发表在EMBO Reports期刊上，论文标题为“Identification of resistance mechanisms to small-molecule inhibition of TEAD-regulated transcription”。

通过探索间皮瘤突变细胞的基因表达程序，他们发现 MAPK信号通路的过度激活通过恢复一部分YAP/TAZ 靶基因的表达，赋予了间皮瘤突变细胞对 TEAD 抑制的抵抗性。与此相一致的是，联合抑制 TEAD 和 MAPK 激酶 MEK 能协同阻断多种间皮瘤和肺癌细胞系的增殖，并能更有效地减少源自患者的肺癌异种移植物在小鼠体内的生长。这些发现揭示了肿瘤细胞克服小分子抑制剂抑制 TEAD 棕榈酰化的机制，以及增强Hippo 信号通路靶向疗法抗肿瘤活性的潜在策略。

图片来自EMBO Reports, 2024, doi:10.1038/s44319-024-00217-3

事实上，将不同的MEK 抑制剂（MEKi）和TEAD 抑制剂（TEADi）结合使用，可协同或叠加抑制多种间皮瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系以及小鼠 PDX 肿瘤的生长，而 JAK抑制剂AZD1480 和 TEADi VT107 对间皮瘤细胞系显示出协同或强叠加效应。因此，他们的实验提供了更多证据，证实组合使用Hippo 和 MAPK信号通路靶向疗法有望治疗间皮瘤和其他癌症，比如这两种信号通路中一种或两种发生突变的 NSCLC。

Harvey博士解释说，下一步是在间皮瘤患者中测试TEAD抑制剂与MEK抑制剂的组合治疗，以验证其在现实生活中的治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Aishwarya Kulkarni et al. Identification of resistance mechanisms to small-molecule inhibition of TEAD-regulated transcription. EMBO Reports, 2024, doi:10.1038/s44319-024-00217-3.