Cancer Res：保护人类细胞免受病毒感染的APOBEC3G竟可促进膀胱癌进化

在一项新的研究中，来自美国威尔康奈尔医学院等研究机构的研究人员发现一种保护人类细胞免受病毒侵害的酶---胞苷脱氨酶APOBEC3G---可以通过导致癌细胞的无数突变来帮助推动癌症向更大的恶性程度进化。这一发现表明，这种酶可能是未来开发癌症治疗方法的一种潜在靶标。相关研究结果近期发表在Cancer Research期刊上，论文标题为“The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer”。

在这项新的研究中，这些作者使用了一种膀胱癌的临床前模型来研究APOBEC3G在促进这种癌症方面的作用，并发现它大大增加了肿瘤细胞的突变数量，提高了膀胱肿瘤的遗传多样性并加速了死亡率。

论文通讯作者、威尔康奈尔医学院细胞与发育生物学助理教授Bishoy M. Faltas博士说，“我们的研究结果表明，APOBEC3G是膀胱癌进化的一个重要因素，应该被视为未来治疗策略的一种靶标。”

APOBEC3酶家族能够通过化学方式修改一个胞嘧啶核苷酸（遗传密码中的字母“C”）来让RNA或DNA发生突变。这可能导致在该核苷酸位点出现错误的核苷酸。包括APOBEC3G在内的这些酶的正常作用是为了对抗像HIV这样的逆转录病毒：它们试图通过让病毒基因组中的胞嘧啶发生突变来阻止病毒复制。

这些酶的内在危险性表明，必须有机制来防止它们伤害细胞的DNA。然而，从大约十年前开始，科学家们使用新的DNA测序技术开始在癌症背景下的细胞DNA中发现广泛的APOBEC3型突变。

在2016年的一项对人类膀胱肿瘤样本的研究中，Faltas博士已发现，这些肿瘤中很高比例的突变与APOBEC3有关，而且这些突变似乎在帮助肿瘤逃避化疗的影响方面起作用。

这样的发现指出了一种可能性，即癌症通常利用APOBEC3来突变它们的基因组。这可能有助于它们不仅获得癌症生长所需的所有突变，而且还能提高它们此后多样化和“进化”的能力，使得在免疫防御、药物治疗和其他不利因素的存在下，它们仍能进一步生长和扩散。

在这项新的研究中，Faltas博士和他的团队，包括论文第一作者Weisi Liu博士，通过直接的因果关系实验，探讨了APOBEC3G在膀胱癌中的具体作用。

APOBEC3G是一种在小鼠中没有发现的人类酶，因此研究小组敲除了小鼠中唯一的编码APOBEC3酶的基因，并用编码人类APOBEC3G的基因取代了它。这些作者观察到，当这些APOBEC3G小鼠暴露在一种促进膀胱癌的化学物中时，与小鼠APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠（53%患癌）相比，它们更容易患上这种类型的癌症（76%患癌）。此外，在为期30周的观察期间，所有小鼠APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠都存活了下来，而近三分之一的APOBEC3G小鼠则死于癌症。

令他们吃惊的是，这些作者发现小鼠细胞中的APOBEC3G存在于细胞核中。在此之前，这种蛋白被认为只存在于细胞核之外。他们还发现，与小鼠APOBEC基因被敲除但未被替换的小鼠的肿瘤相比，APOBEC3G小鼠的膀胱肿瘤的突变数量大约是前者的两倍。

确定了APOBEC3G的特定突变特征并在肿瘤基因组中进行了映射，这些作者发现有充分的证据表明该酶在肿瘤中造成了更大的突变负荷和基因组多样性，这可能是APOBEC3G小鼠恶性程度和死亡率更高的原因。Liu博士说，“我们在这些肿瘤中观察到了由APOBEC3G引起的独特的突变特征，这与APOBEC3家族的其他成员引起的特征不同。”

最后，这些作者在一种广泛使用的人类肿瘤DNA数据库---癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas）---中寻找APOBEC3G的突变特征，发现这些突变似乎在膀胱癌中很常见，并与更糟糕的治疗预后有关。

Faltas博士说，“这些发现将为未来通过用药物靶向APOBEC3酶来限制或引导肿瘤进化的努力提供参考。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Weisi Liu et al.The cytidine deaminase APOBEC3G contributes to cancer mutagenesis and clonal evolution in bladder cancer. Cancer Research, 2022, doi:10.1158/0008-5472.CAN-22-2912.