Science：挑战常规！新研究揭示一条神经免疫回路介导癌症恶病质中的"冷漠"

许多癌症患者在生命即将结束时所经历的疲劳和缺乏动力被视为他们身体健康下降和体重极度减轻的不可避免的后果。但是一项来自华盛顿大学医学院的新研究挑战了这一长期以来的假设，表明这些行为变化源于大脑中特定的炎症感应神经元（inflammation-sensing neuron）。为此，他们确定了癌症相关炎症与晚期癌症中的动机丧失之间的直接联系。相关研究结果发表在Science杂志上。

癌症相关恶病质（cancer-linked cachexia）是一种导致肌肉萎缩和体重减轻的典型疾病。研究人员研究了患有癌症相关恶病质的小鼠，发现了大脑中一种以前未被识别的通路。这条通路感知炎症并积极抑制多巴胺——动机的关键驱动因素，从而导致冷漠和动力丧失。

阻断该通路恢复了动力，尽管癌症和体重减轻仍在继续。这表明冷漠可以与癌症本身分开治疗。

论文共同通讯作者、华盛顿大学医学院神经科学教授和精神病学教授Adam Kepecs博士说，“这项研究的意义是深远的。我们发现了一种直接的大脑机制，炎症通过该机制驱动癌症患者的冷漠，我们能够在患有恶病质的小鼠中恢复正常的动机，尽管随着癌症的进展，炎症仍在持续。”

约70%的晚期癌症患者出现恶病质。除了身体衰退，患者还经常遭受严重疲劳、冷漠和缺乏动力的困扰，这影响了他们的整体生活质量。

为了了解这些心理症状是由身体退化引起的副作用，还是由不同的生物学机制引起的，包括华盛顿大学医学院精神病学助理教授Marco Pignatelli医学博士和冷泉港实验室副教授Tobias Janowitz博士在内的研究团队转向了一种经过充分验证的癌症恶病质小鼠模型。他们特别关注以前没有研究过的行为症状，并绘制了涉及的大脑区域。

他们发现，作为大脑中控制呼吸和心率等重要功能的部分，脑干中的一个结构可以作为血液中炎症信号的传感器，尤其是一种称为白细胞介素-6（IL-6）的分子，这种分子在癌症相关恶病质中升高。

当IL-6水平升高时，脑干这一区域中的神经元通过一条确定的通路传递信号，该通路抑制大脑中称为伏隔核（nucleus accumbens）的部分中的多巴胺释放，其中伏隔核是动机和奖励的关键。多巴胺的下降导致小鼠完成活动的动力降低。

为了观察干扰这种反应是否可以治疗缺乏动力和冷漠，Kepecs和他的同事们尝试了两种不同的方法：提高多巴胺水平，阻断脑干中的炎症感应神经元。这两种方法都消除或减少了这些小鼠的冷漠。

用IL-6抗体治疗小鼠，类似于美国食品药品管理局（FDA）批准的治疗类风湿性关节炎（一种炎症性疾病）的现有药物，也恢复了这些动物的动机，这一发现指出了与晚期癌症相关的心理症状的潜在治疗方法。

Pignatelli说，“值得注意的是，即使在晚期癌症中，动机也得到了恢复。这表明我们可以通过靶向大脑回路来提高生活质量。”

Kepecs解释说，对于感染等急性疾病，这种炎症驱动的动机降低可能是适应性的，有助于身体保存能量以对抗疾病。

但在恶病质等慢性疾病中，长期冷漠——包括进食、行动或社交活动的动力减弱——可能会变得有害，恶化健康和生活质量。因为IL-6——驱动这种效应的炎症分子——在许多其他情况下都会升高，而且所涉及的大脑区域是动机的核心，所以这个回路可能会导致一系列慢性疾病中的冷漠。

Kepecs说，“这为我们提供了一种新的方式来理解晚期癌症患者的冷漠。这不仅是身体衰退的副产物，也是对大脑炎症的直接反应。这意味着，即使癌症本身已经无法治疗，我们也可以潜在地针对潜在的生物学来提高动机和生活质量。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Sarah Starosta et al, A neuroimmune circuit mediates cancer cachexia-associated apathy, Science (2025). DOI: 10.1126/science.adm8857.