Nat Commun：阻断Siah2可增强PD-1抑制剂的抗肿瘤免疫反应
来源：本站原创 2020-01-23 17:43
2020年1月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和纽约大学医学院的研究人员发现了一种新方法来提高免疫系统抵抗癌症的能力。他们利用小鼠模型鉴定出Siah2蛋白在控制一类称为调节性T细胞（Treg
2020年1月23日讯/生物谷BIOON/---在一项新的研究中，来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）和纽约大学医学院的研究人员发现了一种新方法来提高免疫系统抵抗癌症的能力。他们利用小鼠模型鉴定出Siah2蛋白在控制一类称为调节性T细胞（Treg）的免疫细胞中起着重要作用，这限制了目前使用的免疫疗法的有效性。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Siah2 control of T-regulatory cells limits anti-tumor immunity”。
论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所的Ze'ev Ronai博士说，“尽管Siah2参与控制调节癌症产生的事件，但是这项研究提供了它在免疫系统的抗肿瘤免疫反应中发挥作用的首个直接证据。我们的研究表明，在缺乏Siah2基因的小鼠中，PD-1抑制剂可用于治疗目前对该疗法没有反应的肿瘤，从而为扩大免疫疗法的有效性提供了手段。这些发现也为我们努力寻找一种可阻断Siah2的药物提供了进一步的理由。”
癌症免疫疗法利用人体免疫系统的力量摧毁肿瘤。这类疗法已彻底改变了对某些癌症的治疗方法。对于某些患有晚期黑色素瘤的人来说，这种疗法将这些患者的生存期延长至数年而不是数月。但是，这种疗法仅对大约40％的晚期黑色素瘤患者有效。这项新的研究提供了一种新方法，它可以让这种疗法对目前对抗PD-1药物无反应的患者有效。
Ronai解释说，“在我们的研究中，缺乏Siah2基因的小鼠能够发起针对黑色素瘤的免疫攻击。此外，Siah2在免疫疗法中的有效性已在'冷'肿瘤---对免疫疗法无反应的肿瘤---中得到了证实：在Siah2突变小鼠中，PD-1阻断可有效清除这些肿瘤。”
美国加州大学克利分校细胞与发育生物学教授Michael Rape博士（未参与这项新的研究）说，“了解肿瘤免疫反应的基本机制将有助于我们改进免疫疗法的有效性。这项新的研究揭示了调控影响癌症免疫疗法有效性的关键免疫细胞组分的一个重要环节，从而突显了开发Treg细胞抑制剂的必要性，在这其中，Siah2抑制剂有望发挥作用。”
多年来，科学家们已知道Siah2参与了细胞对两个过程---低氧和未折叠蛋白反应---做出的反应，而肿瘤利用这两个过程来保持生长。Ronai对这种蛋白进行了将近十年的研究，希望能找到更好的癌症治疗方法：他的研究团队目前正在努力开发一种能阻断这种蛋白的小分子药物。如今，这项新的研究表明，这种蛋白也在调节免疫系统对肿瘤的反应中起着重要作用。
在这项新的研究中，Ronai团队使用了不会产生Siah2蛋白的基因工程小鼠，然后将发生BRAF突变的黑色素瘤---这种突变发生在大约一半的人类黑色素瘤中---植入到这些小鼠体内。这种方法允许他们能够研究Siah2在肿瘤微环境中的作用。在没有Siah2基因的情况下，这种黑色素瘤消退了，相反之下，在具有Siah2基因的小鼠中，肿瘤继续生长。给这些小鼠提供抗PD-1药物有效地清除了原本抵抗这种疗法的黑色素瘤，因此这展示了一种增强当前免疫疗法有效性的新途径。
通过深入研究这些发现，Ronai团队发现在Siah2突变小鼠中，黑色素瘤遭受杀伤性T细胞而非Treg细胞浸润，这表明免疫系统在清除肿瘤方面更活跃。缺乏Treg细胞的原因是由于Siah2的作用及其对细胞周期调节蛋白的控制，导致它们的增殖和它们招募到肿瘤中的数量在减少。
Ronai说，“我们的发现只会激发我们寻找抑制Siah2的药物的紧迫感。使用一系列新的方法应当让我们能够在肿瘤及其微环境中加快开发靶向Siah2的方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Marzia Scortegagna et al. Siah2 control of T-regulatory cells limits anti-tumor immunity. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-019-13826-7.
2.Study reveals a new approach to enhancing response to immunotherapy in melanoma
https://medicalxpress.com/news/2020-01-reveals-approach-response-immunotherapy-melanoma.html
图片来自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。
论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所的Ze'ev Ronai博士说，“尽管Siah2参与控制调节癌症产生的事件，但是这项研究提供了它在免疫系统的抗肿瘤免疫反应中发挥作用的首个直接证据。我们的研究表明，在缺乏Siah2基因的小鼠中，PD-1抑制剂可用于治疗目前对该疗法没有反应的肿瘤，从而为扩大免疫疗法的有效性提供了手段。这些发现也为我们努力寻找一种可阻断Siah2的药物提供了进一步的理由。”
癌症免疫疗法利用人体免疫系统的力量摧毁肿瘤。这类疗法已彻底改变了对某些癌症的治疗方法。对于某些患有晚期黑色素瘤的人来说，这种疗法将这些患者的生存期延长至数年而不是数月。但是，这种疗法仅对大约40％的晚期黑色素瘤患者有效。这项新的研究提供了一种新方法，它可以让这种疗法对目前对抗PD-1药物无反应的患者有效。
Ronai解释说，“在我们的研究中，缺乏Siah2基因的小鼠能够发起针对黑色素瘤的免疫攻击。此外，Siah2在免疫疗法中的有效性已在'冷'肿瘤---对免疫疗法无反应的肿瘤---中得到了证实：在Siah2突变小鼠中，PD-1阻断可有效清除这些肿瘤。”
美国加州大学克利分校细胞与发育生物学教授Michael Rape博士（未参与这项新的研究）说，“了解肿瘤免疫反应的基本机制将有助于我们改进免疫疗法的有效性。这项新的研究揭示了调控影响癌症免疫疗法有效性的关键免疫细胞组分的一个重要环节，从而突显了开发Treg细胞抑制剂的必要性，在这其中，Siah2抑制剂有望发挥作用。”
多年来，科学家们已知道Siah2参与了细胞对两个过程---低氧和未折叠蛋白反应---做出的反应，而肿瘤利用这两个过程来保持生长。Ronai对这种蛋白进行了将近十年的研究，希望能找到更好的癌症治疗方法：他的研究团队目前正在努力开发一种能阻断这种蛋白的小分子药物。如今，这项新的研究表明，这种蛋白也在调节免疫系统对肿瘤的反应中起着重要作用。
在这项新的研究中，Ronai团队使用了不会产生Siah2蛋白的基因工程小鼠，然后将发生BRAF突变的黑色素瘤---这种突变发生在大约一半的人类黑色素瘤中---植入到这些小鼠体内。这种方法允许他们能够研究Siah2在肿瘤微环境中的作用。在没有Siah2基因的情况下，这种黑色素瘤消退了，相反之下，在具有Siah2基因的小鼠中，肿瘤继续生长。给这些小鼠提供抗PD-1药物有效地清除了原本抵抗这种疗法的黑色素瘤，因此这展示了一种增强当前免疫疗法有效性的新途径。
通过深入研究这些发现，Ronai团队发现在Siah2突变小鼠中，黑色素瘤遭受杀伤性T细胞而非Treg细胞浸润，这表明免疫系统在清除肿瘤方面更活跃。缺乏Treg细胞的原因是由于Siah2的作用及其对细胞周期调节蛋白的控制，导致它们的增殖和它们招募到肿瘤中的数量在减少。
Ronai说，“我们的发现只会激发我们寻找抑制Siah2的药物的紧迫感。使用一系列新的方法应当让我们能够在肿瘤及其微环境中加快开发靶向Siah2的方法。”（生物谷 Bioon.com）
参考资料：
1.Marzia Scortegagna et al. Siah2 control of T-regulatory cells limits anti-tumor immunity. Nature Communications, 2020, doi:10.1038/s41467-019-13826-7.
2.Study reveals a new approach to enhancing response to immunotherapy in melanoma
https://medicalxpress.com/news/2020-01-reveals-approach-response-immunotherapy-melanoma.html
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