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Immunity:惠恩夫团队发现T细胞能够通过自我激活来对抗肿瘤

来源:生物世界 2023-05-11 09:34

在这项最新研究中,研究团队发现,CD8+T细胞显示出B7配体,该配体在免疫突触的细胞膜内陷中与CD28发生顺式相互作用,这是由磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)和分选连接蛋白-9(SNX9)驱动的膜重塑的

T细胞是我们身体中最重要的免疫细胞之一,它们既能防止感染,还能帮助对抗癌症。在淋巴器官中,T细胞受到抗原呈递细胞(APC)的训练,刺激免疫反应。这个过程的关键部分是抗原呈递细胞表面的蛋白质B7与T细胞上的受体CD28的结合。这种B7:CD28相互作用是T细胞免疫反应的主要驱动因素。一旦受到这种训练,T细胞就会离开淋巴器官,在身体各处寻找并攻击它们的目标(癌细胞或病原体)。

最近的一些研究表明,T细胞实际上可以产生自己的B7,或者从抗原呈递细胞中获取B7蛋白并将其随身携带,但它们这样做的确切原因尚不清楚。此外,研究人员也想搞清楚,这种同时配备了受体和配体的T细胞是否能够实现自我激活。

2023年5月8日,加州大学圣地亚哥分校惠恩夫教授团队(赵云龙博士为第一作者兼共同通讯作者)等在 Immunity 期刊发表了题为:cis-B7:CD28 interactions at invaginated synaptic membranes provide CD28 co-stimulation and promote CD8+ T cell function and anti-tumor immunity 的研究论文。

该研究发现,T细胞确实可以通过细胞膜内陷来使B7蛋白和CD28受体相互结合来实现自我激活,T细胞的这种特性可能会激发新的抗肿瘤疗法。

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B7配体(CD80和CD86)由抗原呈递细胞(APC)表达,通过反式激活T细胞上的主要共刺激受体CD28。然而,在外周组织中,表达B7配体的抗原呈递细胞(APC)相对较少。这也带来了一个问题:CD28共刺激是否以及如何发生在外周组织中?

在这项最新研究中,研究团队发现,CD8+T细胞显示出B7配体,该配体在免疫突触的细胞膜内陷中与CD28发生顺式相互作用,这是由磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)和分选连接蛋白-9(SNX9)驱动的膜重塑的结果。cis-B7:CD28相互作用通过蛋白激酶Cθ(PKCθ)触发CD28信号,促进CD8+T细胞的存活、迁移和细胞因子的产生。

研究团队在小鼠肿瘤模型中进一步证实,T细胞内在的cis-B7:CD28相互作用的缺失,减弱了CD8+T细胞的细胞因子产生、细胞毒性、存活、迁移和抗肿瘤活性,减少了肿瘤内的T细胞数量,从而加速肿瘤生长。

因此,CD8+T细胞上的B7配体可以在外周组织中顺式诱导细胞自主CD28共刺激,表明了顺式信号转导是促进T细胞功能的通用机制。

当T细胞离开淋巴器官进入肿瘤环境时,就像我们离开家去森林里徒步一样,这时我们需要携带食物在旅途中维持生命,而T细胞也会带着自己的信号来保证自己继续前进。那么这也提出了一个令人兴奋地问题:如果我们能够给T细胞提供更多的信号,它们能走得多远?

为T细胞补充能量可以通过在淋巴器官或肿瘤本身提供更多的B7来源来实现。研究团队表示,另一个选择是开发一种细胞疗法——具有增强的自身信号转导能力的工程T细胞,将它们直接输送到癌症患者体内。

研究团队还建议,该系统还可以用作癌症生物标志物,因为肿瘤中含有更多携带B7的T细胞的患者可能在对抗癌症方面表现得更好。

这一发现对于红斑狼疮、多发性硬化症等自身免疫性疾病的患者而言也有着重要意义,这意味着我们可以通过细胞内吞机制抑制剂来防止细胞膜向内折叠,从而阻断B7:CD28相互作用,以减少过度活跃的T细胞功能,从而缓解自身免疫疾病。

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惠恩夫教授

惠恩夫教授表示,人们通常认为细胞膜是平滑的,但实际上它看起来更像一条有很多海湾的海岸线。这项研究发现局部细胞膜曲率实际上是T细胞自身信号的一个丰富维度。这项研究也让我们找到了一种方法,使T细胞能够在它们的正常家园之外生存,并在肿瘤环境中生存,从而可以制定相应的临床策略,通过增加或减少这种途径来治疗疾病(癌症或自身免疫疾病)。

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