Science：从结构上揭示人类核糖体大亚基组装过程

生命依靠核糖体运转。地球上的每个细胞都需要核糖体来将遗传信息转化为生物运作所需的所有蛋白，并反过来制造更多的核糖体。但是科学家们仍然对这些重要的纳米机器是如何组装的缺乏清楚的了解。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员解析出核糖体大亚基的新的高分辨率图像，揭示了这种自然界最基本的分子是如何在人类细胞中凝聚起来的。这一发现使我们离核糖体组装的完整结构图又近了一步。相关研究结果发表在2023年7月7日的Science期刊上，论文标题为“Principles of human pre-60S biogenesis”。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学的Sebastian Klinge说，“我们如今对核糖体大亚基在人类中是如何组装的有了一个相当好的概念。我们在理解上仍有相当多的差距，但我们如今肯定比以前有了更好的想法。”

解析出核糖体大亚基的三维结构

核糖体最早是在近70年前在洛克菲勒大学发现的。此后，科学家们确定它们由两个亚基组成：一个称为40S的小亚基，负责对信使RNA（mRNA）进行解码；一个称为60S的大亚基，将蛋白片段连接在一起。不过，这些都是最广泛的描写。长期以来，这些复杂分子组装成其成熟形式的精确步骤一直是个谜。

Klinge解决这个大问题的方法长期以来一直侧重于弄清楚核糖体首先是如何形成的。为此，Klinge实验室是最早使用低温电镜捕捉非细菌核糖体组装成它的最终形状的图片的实验室之一，此后，该实验室采取了一种更加细化的方法---将成熟中的核糖体的快照费力地串在一起，以了解这些分子如何从组装的一个点到下一个点。

近年来，Klinge和世界各地的其他科学家们已确定并描述了200多种影响核糖体修饰、加工和折叠的核糖体组装因子。

在这项新的研究中，Klinge及其同事们着重关注人类核糖体大亚基（60S）。该团队从对酵母的研究中已知道，这种大亚基的形成涉及两个前体（5S rRNA和32S pre-rRNA）的结合，不过，Klinge实验室的博士后研究员Arnaud Vanden Broeck说，“我们想知道让这种情形发生所需的所有事件。我们想解释这种大亚基是如何在人类细胞中组装和处理的。”

人类pre-60S生物发生的原则。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adh3892。

这些作者结合了涉及基因组编辑和生物化学组合使用的新技术，在24种人类核糖体大亚基组装中间物成熟时捕捉到了它们的高分辨率的低温电镜结构。由此产生的结构图显示了组装因子、多种蛋白和酶是如何与RNA元件相互作用以驱动60S的形成和成熟的。这些发现共同代表了人类核糖体大亚基如何组装的一个近乎完整的画面。

论文共同通讯作者、洛克菲勒大学的Vanden Broeck说，“六十年来，我们对形成人类核糖体大亚基60S的中间产物几乎一无所知---对我们来说几乎是看不见的，如今我们已经从一无所知跳到了相当好的覆盖范围”，与此同时他承认，在通往成熟的60S的道路上，一些最罕见和最短暂的步骤可能未被他们发现，并从缝隙中消失了。“我们仍然有很多研究工作要做。”

尽管如此，这项新研究的关键发现可能开启为相关领域的调查提供信息。例如，在所发现的这些中间步骤中，有一些信号通路表明核糖体组装和细胞代谢之间存在联系---这表明要完全了解核糖体，很可能需要与细胞代谢方面的专家进行密切合作。这项新研究提供的对核糖体形成步骤的细微观察可能为研究与核糖体突变有关的疾病的科学家们提供重要的背景。

然而，就目前而言，Klinge和Broeck满足于对这一重大飞跃的赞叹。Klinge说，“这不再是猜测。我们如今可以详细地观察到当核糖体大亚基组装时发生了什么。我们终于能够看到是什么在我们所有的细胞中制造核糖体并驱动蛋白的形成，这让我们感到很谦卑。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Arnaud Vanden Broeck et al. Principles of human pre-60 S biogenesis. Science, 2023, doi:10.1126/science.adh3892.