Nature：小胶质细胞替换疗法，治疗致命大脑疾病

在全身造血干细胞/祖细胞移植（HCT）后，移植的同种异体髓系细胞会向大脑迁移，作为治疗手段来纠正脑部遗传缺陷（例如溶酶体贮积症）具有巨大前景。然而，同种异体造血干细胞/祖细胞移植前，需要进行骨髓消融（myeloablation），即通过高强度化疗或全身放射治疗清除患者自身的骨髓，防止移植的造血干细胞/祖细胞被排斥，也为移植细胞腾出空间。然而这一过程可能会导致严重的、危及生命的副作用，从而限制了其适用性。此外，即使在像大脑这样免疫豁免的器官中，移植的同种异体髓系细胞也极易受到排斥。

2025 年 8 月 6 日，斯坦福大学医学院的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Therapeutic genetic restoration through allogeneic brain microglia replacement 的研究论文。

该研究开发了一种无需进行骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法，有效治疗了一种溶酶体贮积症小鼠模型，将其寿命几乎延长了一倍，还恢复了其运动协调能力。此外，这种方法避免了传统骨髓移植的诸多风险，为开发出治疗神经系统疾病的“现货型”疗法带来了新希望。

在这项最新研究中，研究团队报告了一种无需进行骨髓消融预处理的大脑内限制性高效小胶质细胞替换疗法。

与之前所认为的不同，该研究发现，造血干细胞并非重建脑部环境髓系区室所必需的。相比之下，经颅内注射后，Sca1⁺ 定型祖细胞（而非传统造血干细胞）能够高效地替代大脑内的小胶质细胞，完全绕过了全身性骨髓消融的需求，这一发现使得大脑限制性预处理得以开发，避免了长期的外周植入，从而消除了诸如移植物抗宿主病（GvHD）之类的并发症。

评估其治疗潜力时，研究团队在 Sandhoff 病小鼠模型中进行了验证，这是一种由己糖胺酶 B 缺乏所导致的溶酶体贮积症。

结果显示，这些Sca1⁺定型祖细胞注射后能够在大脑中定植并发育为小胶质细胞，而不会迁移到身体的其他部位或被免疫系统攻击。这些细胞移植 8 个月后，大脑中超过 85% 的小胶质细胞被替换。未经治疗的 Sandhoff 病小鼠平均存活时间为 135 天，没有一只存活超过 155 天。而接受大脑特异性小胶质细胞替换疗法的 Sandhoff 病小鼠中有 5 只存活了250天，直到实验终止。

为了证明这种方法的转化相关性，研究团队进一步发现，经过大脑限制性预处理后，由人类诱导多能干细胞（iPSC）来源的髓系祖细胞显示出类似的植入潜能，证实了其跨物种保守性。

总的来说，这项研究克服了传统造血干细胞/祖细胞移植（HCT）的现有局限性，有望为开发用于大脑疾病治疗的同种异体小胶质细胞疗法铺平了道路。

Nature 期刊同期背靠背发表了来自弗莱堡大学的题为：Microglia–neuron crosstalk via Hex–GM2–MGL2 maintains brain homeostasis 的研究论文。

该研究发现，在稳态条件下，小胶质细胞向神经元递送溶酶体酶 β-己糖胺酶（Hex），用于降解神经节苷脂 GM2，GM2 是维持神经元细胞膜结构与功能的关键成分。若 Hexb（Hex的β亚基的编码基因）缺失，小鼠以及和人类 Sandhoff 病患者中 GM2 代谢物会以特定时空模式异常累积，累积的 GM2 神经节苷脂通过其 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）残基与小胶质细胞的 MGL2 受体结合，触发致死性神经退行性病变，这种恶性循环导致神经元损伤和小胶质细胞功能失衡。

研究团队进一步开发了治疗方法，通过将病变的小胶质细胞替换为外周来源的小胶质细胞样细胞（MLC），可彻底打破退行性循环，恢复中枢神经系统稳态。这些发现为Sandhoff 病等神经退行疾病提供了潜在疗法。