PD-1杀出一条新路

在竞争高度饱和的PD-1赛道，有的企业还在艰难地夹缝求生，有的企业已经找到了新方向。

2月12日，AnaptysBio传来好消息，其PD-1单抗Rosnilimab（ANB030）治疗类风湿关节炎（RA）的IIb期RENOIR研究取得了积极结果。结果显示，接受不同剂量Rosnilimab治疗的中重度RA患者，在DAS28-CRP（基于C反应蛋白水平的28个关节疾病活动度指数）评分方面均实现了显著改善。这一消息为PD-1赛道带来了新的想象空间，也为深陷“红海”困境的企业指明了一条潜在突围路径。

PD-1的双面性：免疫抑制与免疫激活

在科学家发现PD-1其实是免疫系统的“刹车键”后，这个靶点便吸引了众多药企竞相投入研发。PD-1作为抗肿瘤靶点的机制很好理解，阻断PD-1信号通路便可解除其对T细胞的免疫抑制，让免疫系统重新发挥肿瘤杀伤功能，这个机制已被广泛验证。反之，对于免疫应答过强的自身免疫性疾病，激活PD-1信号通路便可抑制T细胞免疫，减少免疫细胞对健康组织的无差别攻击。这种机制上的反转，为PD-1药物开辟全新的应用领域提供了依据。

在PD-1激动剂领域，礼来曾经走在行业前列。2023年5月，其PD-1激动剂Peresolimab治疗RA的IIa期研究达到了主要终点。结果显示，治疗第12周，Peresolimab（700mg，每月1次）组患者的DAS28-CRP评分较安慰剂组显著下降（-2.09 vs -0.99分，P<0.001）。

此外，Peresolimab（700mg，每月1次）组和安慰剂组达到ACR20（较基线实现20%缓解）的患者比例有明显差距（71% vs 42%）。虽然当评估标准提高至ACR50和ACR70时，两组之间的数据差异性不再显著，但Peresolimab的表现并不亚于已获批产品。

这样的结果虽不算十全十美，但也足以支持Peresolimab的进一步开发。不过，礼来还是选择了暂时搁置这款药物。尽管如此，Peresolimab的早期成功确实为PD-1激动剂治疗自免疾病提供了重要概念验证。

AnaptysBio与礼来几乎在同一时期开展PD-1激动剂的研究。据AnaptysBio介绍，Rosnilimab是一款PD-1激动剂，可以靶向耗竭PD-1高表达的T细胞（尤其是活化T细胞），并且抑制余下的PD-1阳性T细胞，帮助免疫系统恢复平衡状态。与同赛道的其他产品相比，Rosnilimab在结构设计和疗效方面更具优势。

此前，AnaptysBio已经在斑秃人群中初步验证过Rosnilimab降低PD-1阳性T细胞水平的可行性。结果显示，经每月1次400mg Rosnilimab治疗后，斑秃患者的外周PD-1阳性T细胞数量持续减少，效果可维持至第225天。不过，斑秃并非PD-1激动剂的靶心——斑秃属于局部免疫失调，而且毛囊中几乎检测不到PD-1阳性T细胞。

在确认Rosnilimab的成药性后，AnaptysBio迅速出击RA和溃疡性结肠炎（UC）。研究表明，RA和UC患者的外周PD-1阳性T细胞数量高于健康人群，而且RA患者的关节滑膜中超过80%的T细胞呈PD-1阳性，UC患者的肠黏膜固有层中超过40%的T细胞呈PD-1阳性。这些证据显示，Rosnilimab或许在RA和UC上具有重要的临床价值。

本次更新的RENOIR研究数据给AnaptysBio吃下了一颗定心丸。该研究纳入了424例接受过至少一种常规改善病情抗风湿药物（cDMARDs）治疗的中重度RA成人患者，评估了Rosnilimab（100/400mg，每月1次或600mg，每2个月1次）对比安慰剂的疗效和安全性。

结果显示，治疗第12周，100/400/600mg组患者的DAS28-CRP评分较安慰剂组显著下降（-2.06 vs -2.12 vs -2.06 vs -1.69分）；治疗第14周，结果仍具有统计学意义，差异也更加明显（-2.52 vs -2.57 vs -2.65 vs -1.39分）。在临床疾病活动指数（CDAI）评分、ACR指标等其他次要终点上，Rosnilimab的表现也足够亮眼。更值得一提的是，与已上市药物的24周治疗数据相比，Rosnilimab的12周治疗数据与之接近。

自免是PD-1围城的理想突破口吗？ 

据医药魔方Nextpharma数据库，全球在研PD-(L)1药物超过200款，其中90%以上集中在肿瘤领域，PD-1药物研发已然成为一座竞争激烈的“围城”。在已上市的PD-(L)1产品中，K药（帕博利珠单抗）、O药（纳武利尤单抗）、T药（阿替利珠单抗）、I药（度伐利尤单抗）等第一梯队产品占据着绝大多数的市场份额，后来者在适应症和剂型上寻求突破也不过是夹缝求生，此时从自免领域寻求突围，也是开辟了新的广阔战场。

一方面，千亿美元级别的自免疾病市场尽管也有靶向JAK、IL-17、IL-4Rα……的多种新选择，但疾病种类繁多，临床需求缺口依然明显。另一方面，PD-1在肿瘤赛道挤成一锅粥，在自免领域的竞争环境还比较宽松，全球开发自免适应症的PD-(L)1产品不到20款。

肿瘤产品跨界自免并非新鲜事，CD20、BTK等靶点珠玉在前，成为差异化开发和市场竞争的成功案例。

CD20靶点的成功来得更早，不仅在血液病治疗中发挥重要作用，在自免领域也取得了丰硕成果，培育出3款产品——Kesimpta（奥法妥木单抗）、Ocrevus（奥瑞利珠单抗）和Briumvi（ublituximab）。其中Ocrevus表现突出，其2024年销售额已爬坡至76.80亿美元，是目前最畅销的CD20药物。

BTK抑制剂的故事同样精彩。在血液肿瘤领域叱咤风云的同时，自免领域的突破已初见端倪。就在2024年，Rilzabrutinib（赛诺菲）和Remibrutinib（诺华）分别在免疫性血小板减少症（ITP）和慢性自发性荨麻疹（CSU）适应症上取得了III期研究胜果，前者目前已在欧美中三地申报上市，后者预计在今年递交上市申请。此外，Fenebrutinib（罗氏）在多发性硬化症（MS）II期研究中表现优异，今年将有III期研究结果公布。

这些成功先例为PD-1从肿瘤转向自免提供了宝贵经验。尽管不同靶点的具体开发策略存在差异，但在适应症拓展思路、跨界创新的核心理念等方面，都值得PD-1研发企业借鉴。

结语

AnaptysBio的探索表明，当我们跳出固有思维框架，原本看似拥挤的赛道可能会呈现出全新的发展机遇。这不仅挖掘出了PD-1靶点的新价值，也为整个医药行业提供了创新思路：有时候，战略思维比单纯的分子创新设计更容易产生价值。我们要不断丰富对成熟靶点的认知，勇于尝试跨领域差异化开发。毕竟，靶点虽然有限，但只要打开思路，就不存在死路。