Theranostics：单细胞分析揭示了肝细胞癌中PD-1阻断反应相关的免疫特征

来源：生物谷原创 2024-07-26 12:11

研究表明免疫TMEs在肝癌患者中表现出反应性、无反应性和未治疗的差异，这些差异可能解释了免疫治疗在一些肝癌患者中的低疗效，研究发现这些细胞和分子具有独特的功能，可以靶向增强肝癌患者的免疫治疗效果。

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的第三大原因，其5年生存率接近18%。免疫疗法已经改变了肝癌治疗的格局。在一项双盲III期试验中，与安慰剂组相比，帕博利珠单抗作为二线治疗可显著提高晚期HCC患者的中位总生存期;然而，帕博利珠单抗组的客观缓解率(ORR)仅为12.7%。IMBrave150研究取得的结果可能预示着联合免疫治疗的时代;然而，不可切除的晚期HCC患者的ORR仍为30%。此外，相当比例的HCC患者对免疫治疗仍表现出次优反应，需要对潜在的细胞和分子机制进行全面分析。

免疫治疗效果不佳可归因于几个因素，包括T细胞浸润和激活不足，低突变负担，微环境(TME)中存在免疫抑制细胞。TME内CD8⁺T细胞的浸润和活化是乳腺癌和口腔癌免疫治疗效果的关键决定因素。肿瘤内CD8⁺T细胞的激活受到多种因素的影响，特别是通过抗原交叉呈递激活CD8⁺T细胞的常规1型树突状细胞(cDC1s)的水平。

研究也强调了CCR7阴性cDC1s在促进CD8⁺T细胞增殖和活化中的重要作用。在最近的一项研究中，一种单克隆抗体一端与cDC1s上的cle9a表面标记结合，另一端与PD-1阻断抗体结合;这种方法使cDC1s更接近于激活CD8⁺ T细胞，从而激发更强的抗肿瘤活性。此外，cDC2亚群是一个异质性群体，在肿瘤发展中的作用尚不清楚。

在肿瘤中，免疫抑制性TME可由肿瘤相关巨噬细胞(tam)、癌症相关成纤维细胞(CAFs)、中性粒细胞和调节性T细胞(Tregs)等细胞建立。研究人员发现CD8+T细胞和CD163- Arg1hi巨噬细胞在对PD-1治疗无反应的细胞中空间接近，提示它们对PD-1疗效的损害。此外，肿瘤内的空间屏障显著影响免疫治疗的有效性。先前的研究也发现了一系列导致HCC免疫治疗反应不佳的因素。然而，应答者、无应答者和未治疗患者的免疫TMEs仍有待进一步分析。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948071/

近日，来自海军医科大学东方肝胆外科医院的研究者们在Theranostics杂志上发表了题为“Single cell analyses reveal the PD-1 blockade response-related immune features in hepatocellular carcinoma”的文章，该研究表明免疫TMEs在肝癌患者中表现出反应性、无反应性和未治疗的差异，这些差异可能解释了免疫治疗在一些肝癌患者中的低疗效，研究发现这些细胞和分子具有独特的功能，可以靶向增强肝癌患者的免疫治疗效果。

免疫疗法已证明其改善肝细胞癌(HCC)患者预后的潜力;然而，患者对免疫治疗的反应差异很大。对应答者和无应答者的肿瘤微环境(TME)的比较分析有望揭示免疫治疗耐药的机制，并提供潜在的治疗靶点。

研究者使用10x基因组技术对抗pd -1治疗有反应的6例HCC患者和1例无反应的HCC患者进行了测序分析。此外，研究者从公共数据库中获得未经治疗、反应性和非反应性HCC患者的单细胞数据，并使用部分数据集作为验证队列。这些数据使用Harmony等算法进行整合。

对PD-1阻断有反应和无反应的HCC样本的单细胞图谱

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38948071/

建立了一个独立的验证队列。此外，研究者使用10x Genomics空间转录组技术对3例HCC应答患者的肿瘤邻近组织进行了空间转录组测序。此外，研究者分析了从公共数据库获得的3例HCC患者的数据。最后，研究者用免疫荧光、流式细胞术和体内实验验证了该结论。

本研究结果证实了“免疫屏障”的存在部分解释了免疫治疗效果有限的原因。分析显示，在表达多种免疫抑制信号的无应答患者中，TREM2⁺巨噬细胞显著增加。抗csf1r单克隆抗体可有效消除这些巨噬细胞，增强抗pd -1治疗的治疗效果。TCR⁺巨噬细胞具有直接杀伤肿瘤的能力。IL1B⁺ cDC2是cDC2细胞的主要功能亚型。缺乏THEMIShi CD8⁺ T亚型可能会降低免疫治疗效果。此外，CD8⁺ T细胞在抗pd -1治疗后进入应激状态，这可能与CD8⁺ T细胞衰竭和衰老有关。