Advanced Science：开发苯丙氨酸药物调控白血病肿瘤免疫微环境

常规化疗和靶向药物是白血病治疗的主要手段，但常发于儿童和成人的急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）由于缺乏有效的靶向药物，较髓系白血病和B淋巴细胞白血病复发率高、预后差、更难治愈。大约 20% 的儿童 T-ALL 患者和 50% 的成人 T-ALL 患者对一线治疗不敏感，严重影响病人的预后和生存率。近年来研究发现，肿瘤免疫干预治疗可有效提高白血病和实体肿瘤的治疗效果，如嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CART）在B细胞恶性肿瘤的治疗中取得了较好的临床效果，但T-ALL尚无有效的免疫治疗干预手段。

肿瘤细胞干扰正常髓系细胞的发育路径，进而产生髓源抑制性细胞（MDSC）这一异常骨髓细胞群体，此群体通过抑制 T 细胞免疫监视功能促进肿瘤的进展和耐药。T-ALL 患者骨髓中MDSC的数量显着增加，因此抑制MDSC结合常规化疗可能是提升T-ALL治疗效果的有效手段。研究证实降低MDSC细胞内的活性氧（ROS）水平是抑制MDSC产生的有效途径，但抗氧化治疗也会降低肿瘤细胞ROS水平，进而显着抑制化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。因此，解析MDSC和肿瘤细胞代谢的差异性，开发细胞特异代谢通路的靶向干预治疗策略，是针对MDSC免疫治疗的核心问题。氨基酸代谢控制免疫反应、癌症和细胞代谢，并有报道提示氨基酸聚合物可以包裹化疗药物提高治疗效果。因此开发新型的氨基酸药物，将为血液系统恶性肿瘤治疗提供新的治疗策略。

近日，中山大学中山医学院赵萌教授团队联合生物医学工程学院吴钧教授团队、孙逸仙纪念医院蒋琳加教授团队在Advanced Science上发表了文章“A metabolic reprogramming amino acid polymer as an immunosurveillance activator and leukemia targeting drug carrier for T-cell acute lymphoblastic leukemia”，研究团队系统研究了T-ALL和MDSC对L-苯丙氨酸代谢的细胞差异性，发现L-苯丙氨酸在MDSC中积累并通过干预糖代谢水平降低细胞内ROS的水平，从而抑制MDSC的产生；而L-苯丙氨酸在T-ALL细胞中被代谢为酪氨酸，不影响白血病细胞的ROS水平和化疗药物的杀伤作用。该团队开发的L-苯丙氨酸阿霉素有望成为一种新型细胞代谢调控干预肿瘤免疫微环境的靶向药物。

该研究中，研究团队通过稳定同位素标记实验发现相对于正常的成熟血细胞和造血干祖细胞，T-ALL 细胞和 MDSC对 L-苯丙氨酸有更高的细胞摄取率。并且L-苯丙氨酸可通过抑制丙酮酸激酶（PKM2）活性降低 MDSC中的 ROS 水平，促使其向正常骨髓免疫细胞分化并消除其对T细胞的免疫抑制作用。然而T-ALL细胞中具有较高的苯丙氨酸羟化酶活性，可将 L-苯丙氨酸羟基化修饰转化为酪氨酸，因此T-ALL细胞的ROS水平不受L-苯丙氨酸影响。在此基础上，中山大学吴钧教授团队将L-苯丙氨酸设计并合成为苯丙氨酸聚合物（MRIAN），然后装载化疗药物阿霉素后成为新型的靶向药物苯丙氨酸阿霉素（MRIAN-Dox）。体内研究发现，MRIAN可改善T-ALL动物中正常髓系免疫细胞分化，降低MDSC细胞数量，并增加T细胞的数量和功能，恢复机体的免疫监视作用，并取得与化疗类似的延长T-ALL小鼠生存率的治疗效果。研究者同时发现，MRIAN-Dox在体内可特异性的靶向T-ALL细胞和MDSC，使正常的成熟血细胞、造血干祖细胞和心脏细胞摄取的化疗药物大大减少，极大解决了化疗药物阿霉素常见的骨髓抑制和心脏毒性问题。因此，MRIAN-Dox可用于长期给药治疗，与常规阿霉素治疗相比有更小的心脏毒性和骨髓抑制副作用，显着延长T-ALL小鼠的生存率，使部分小鼠实现疾病无进展生存。研究者还证实MRIAN-Dox在细胞摄取率、靶向性和治疗效果方面显着优于目前临床上使用的靶向药物脂质体阿霉素（Doxil），同时相对于Dox具有更小的骨髓抑制副作用和心脏毒性，因此具有极大的临床转化价值。（生物谷Bioon.com）