Cell：癌细胞抢夺维生素 B2，竟会诱发 T 细胞铁死亡！为实体瘤免疫治疗打开新思路

维生素 B2，也叫核黄素，是人体必不可少的水溶性维生素，进入人体之后会转化为黄素单核苷酸（FMN）与黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD），这两种辅酶参与线粒体能量产生、脂肪酸氧化，同时也是细胞抗氧化防御体系的核心组成部分。

我们对维生素 B2 的传统认知大多停留在营养缺乏层面，缺少它容易诱发口角炎、舌炎等黏膜病症，但维生素 B2 在复杂的肿瘤微环境当中扮演什么样的角色，此前一直没有得到充分研究。

铁死亡作为 2012 年正式定名的铁依赖程序性细胞死亡模式，核心特征就是细胞内脂质过氧化物大量堆积，近些年来，铁死亡成为肿瘤领域的热门研究方向，诱导肿瘤细胞发生铁死亡被视作极具前景的抗癌手段，但很少有研究关注铁死亡同样会发生在抗肿瘤的 T 淋巴细胞身上。

发表于Cell的这项研究搭建起名为 CareSLCs 的 CRISPR‑Cas9 筛选平台，系统解析溶质载体 SLC 家族转运蛋白，最终证实转运蛋白SLC52A3介导的维生素 B2 摄取，是 CD8⁺T 细胞发挥抗肿瘤免疫功能不可或缺的一环。从分子机制来看，当 T 细胞得不到充足的维生素 B2 供给，会直接破坏线粒体呼吸功能，同时谷胱甘肽的再生过程受阻，继而触发过度的线粒体自噬，造成细胞内不稳定铁离子大量蓄积，脂质过氧化物不断累积，最终驱动 T 细胞发生铁死亡。

研究还进一步解析背后的完整通路：维生素 B2 匮乏会改变细胞内 α‑酮戊二酸水平，引起组蛋白修饰H3K27me3升高，在表观层面沉默  SLC7A11‑GSH‑GPX4 这条关键抗氧化轴，让 T 细胞失去抵御铁死亡的核心防线。

这项工作一个十分出人意料的发现是，肿瘤细胞并不会使用 T 细胞依赖的SLC52A3，而是优先启用另一种转运蛋白SLC52A2来掠夺肿瘤微环境当中的维生素 B2，凭借这套转运系统在营养争夺中压制免疫 T 细胞。在免疫功能健全的小鼠模型中，敲除肿瘤细胞的SLC52A2，并不会直接明显抑制肿瘤细胞自身增殖，但能够有效改善浸润 T 细胞的存活与杀伤能力。可如果放到免疫缺陷小鼠体内，敲除该基因就无法产生抗肿瘤效果，这也说明SLC52A2促癌作用主要依靠抑制机体抗肿瘤免疫来实现。

在临床样本分析中，肿瘤组织SLC52A2高表达，和肿瘤内部 T 细胞功能耗竭、患者生存期缩短存在相关性；而基于大人群流行病学数据观察到，膳食当中维生素 B2 摄入水平更高的人群，整体癌症发病风险相对更低。动物模型实验证明，直接补充维生素 B2，或是给 CAR‑T 细胞基因工程改造过表达SLC52A3，都可以显著提升 CAR‑T 的抗肿瘤效果。

综合整套实验结果，肿瘤对维生素 B2 的竞争性掠夺，构成一道独特的代谢检查点，它会驱动 T 细胞发生铁死亡、造成免疫逃逸；反过来提升 T 细胞获取维生素 B2 的能力，就可以重新激活 T 细胞，改善癌症免疫治疗的疗效。

该研究为肿瘤免疫治疗带来多条具备转化前景的研究方向。首先是维生素 B2 营养补充，这是一种门槛低、成本低廉的辅助干预思路，既然 T 细胞会因为肿瘤抢夺维生素 B2 而走向铁死亡、功能耗竭，那么通过膳食或者药物途径补充维生素 B2，就有机会为 T 细胞提供代谢支持，未来有望和免疫检查点抑制剂、CAR‑T 细胞治疗联合使用，放大免疫治疗的疗效。

其次是工程化改造 CAR‑T 细胞，下一代细胞疗法可以在 CAR‑T 制备阶段过表达SLC52A3，不需要改动 CAR 本身的抗原靶向片段，仅仅强化细胞抓取维生素 B2 的能力，就让 CAR‑T 在营养匮乏的实体瘤微环境里拥有更强竞争优势，为攻克实体瘤提供全新改造策略。

除此之外，靶向肿瘤的SLC52A2也是很有潜力的代谢疗法方向，如果可以开发出针对SLC52A2的特异性抑制剂，就能够切断肿瘤抢夺维生素 B2 的通道，解放肿瘤微环境里的 T 细胞，该类药物有机会和现有的免疫检查点抑制剂产生协同作用。

这项研究也提示SLC52A2可以作为潜在生物标志物，肿瘤样本SLC52A2高表达的患者，往往伴随 T 细胞功能受损，医生可以借助这个指标筛选人群，预判哪些患者更有可能从维生素 B2 补充、SLC52A3工程化 T 细胞治疗当中获益。同时流行病学的关联结果，也为癌症膳食预防带来新的科学参考，后续科研还需要继续探索，针对癌症高危群体建立个体化的维生素 B2 膳食摄入指导方案。

当然也要客观看待本研究存在的局限，目前大部分结论来自细胞与小鼠动物实验，还尚未进入人体临床试验阶段；现阶段依旧缺少针对SLC52A2的高特异性小分子抑制剂；人群观察只揭示膳食维生素 B2 摄入与癌症风险存在相关性，还不能直接证明因果关系，不代表普通大众可以自行大量服用维生素 B2 制剂抗癌。距离真正落地到临床，还需要更多临床队列和临床试验进一步验证这套干预策略的安全性与实际治疗效果。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Huanpeng Chen et al, Cancer competition for vitamin B2 creates metabolic checkpoint for T cell ferroptosis, Cell (2026). DOI: 10.1016/j.cell.2026.09.020.