新冠病毒竟促阿尔茨海默病相关蛋白沉积？Sci Adv视网膜研究揭示：刺突蛋白是推手，阻断NRP1或能缓解

在全球新冠疫情持续影响人类健康的背景下，人们对新冠病毒（SARS-CoV-2）的研究不断深入，除了已知的呼吸道症状外，其对神经系统的潜在影响也逐渐引起关注。而阿尔茨海默病作为常见的神经系统退行性疾病，其病因尚未完全明确，其中β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块是其典型病理特征之一。

近期，发表在Sci Adv上的一项研究SARS-CoV-2 induces Alzheimer's disease-related amyloid-β pathology in ex vivo human retinal explants and retinal organoids，揭示了SARS-CoV-2与阿尔茨海默病相关的β-淀粉样蛋白病理之间的潜在关联，为理解新冠感染的长期神经影响提供了新视角。

研究团队首先验证了所使用的研究模型的有效性。他们获取了死后短时间内的人类视网膜组织，通过膜片钳记录发现视网膜神经节细胞在刺激下能产生稳健的电活动，表明这些离体视网膜组织保持着神经活性。同时，他们利用人类诱导多能干细胞生成了视网膜类器官，该类器官包含电生理活性神经元，且在发育的不同时间点均展现出适当的细胞形态和结构，其中第60天的类器官经检测存在功能性视网膜神经节细胞，为后续研究提供了可靠的体外模型。

图 1：视网膜和视网膜类器官含有具有β-淀粉样蛋白病理的活性神经元

在阿尔茨海默病相关的视网膜病理研究中，团队对阿尔茨海默病患者和年龄匹配的对照者的视网膜、玻璃体、视神经和角膜进行ELISA检测，发现阿尔茨海默病患者视网膜中Aβ42浓度显著升高。通过小分子姜黄素类似物CRANAD-28对快速尸检的视网膜进行检测，观察到阿尔茨海默病患者视网膜中存在广泛的Aβ斑块，且经抗体验证进一步确认，同时还观察到视网膜神经纤维层的星形胶质细胞增生，这些结果表明阿尔茨海默病患者的视网膜存在Aβ沉积和神经病理改变。

图 2：SARS-CoV-2诱导人类视网膜类器官中β-淀粉样蛋白沉积

为探究SARS-CoV-2对视网膜的影响，研究团队进行了一系列实验。单细胞RNA测序显示，视网膜类器官中的视网膜神经节细胞和大胶质细胞高表达SARS-CoV-2刺突蛋白（Spike 1）的受体neuropilin-1（NRP1），免疫荧光实验也证实Spike 1蛋白与神经元标记物TUJ1共定位，表明Spike 1蛋白可与视网膜神经元结合。

进一步研究发现，SARS-CoV-2能诱导视网膜模型中的Aβ斑块形成。用Spike 1蛋白处理视网膜类器官后，经CRANAD-28检测发现Aβ沉积显著增加，免疫荧光显示Aβ与Spike 1蛋白共定位。对新冠患者、阿尔茨海默病患者和认知正常对照者的死后视网膜组织分析显示，新冠患者视网膜中Aβ斑块数量较对照者增加，且部分Aβ斑块与Spike 1蛋白共定位，即使是无阿尔茨海默病或认知障碍病史的新冠患者，其视网膜中Aβ水平也高于对照者。

图 3：短时间尸检的视网膜显示β-淀粉样蛋白与SARS-CoV-2共定位

此外，单核RNA测序分析新冠患者视网膜，发现神经元、神经胶质和血管细胞类型中均存在NRP1和ACE2受体的表达，提示这些细胞可能是SARS-CoV-2的作用靶点。而在离体人类视网膜组织中，Spike 1蛋白处理导致淀粉样蛋白沉积显著增加，使用NRP1抑制剂后，Spike 1蛋白诱导的Aβ沉积减少，表明NRP1可能介导了这一过程。

图 4：刺突蛋白诱导的淀粉样蛋白病变部分通过NRP1介导

总结来看，这项研究表明SARS-CoV-2的Spike 1蛋白可诱导人类视网膜组织和视网膜类器官中β-淀粉样蛋白的聚集，而抑制NRP1能减少这种Aβ沉积。这一发现提示新冠感染可能通过诱导Aβ聚集与神经系统症状相关，为理解新冠的长期神经影响提供了新方向，同时也为潜在的治疗策略，如针对NRP1的干预措施，提供了实验依据，未来或许能通过对视网膜功能和Aβ负荷的检测来评估新冠相关的长期神经系统影响。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Miller SJ, Dhodapkar RM, Sutova HE, et al. SARS-CoV-2 induces Alzheimer's disease-related amyloid-β pathology in ex vivo human retinal explants and retinal organoids. Sci Adv. 2025;11(27):eads5006. doi:10.1126/sciadv.ads5006